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Nat Commun:研究人员揪出孤独症基因的功能

来源:生物谷 2013-10-02 17:16

2013年10月2日讯 /生物谷BIOON/--在某些情况下,很显然自闭症是遗传性的,但科学家们一直在努力研究特定基因与疾病之间的直接联系。现在,约翰霍普金斯大学医学院的医学、Tel Aviv大学和以色列Technion技术研究所将一个基因以及其功能在孤独症中联系起来。

在9月25日发行的Nature Communications杂志上的论文中,科学家们发现一个自闭症相关基因NHE9(参与运输物质进出细胞),导致脑细胞之间的通信问题,可能是导致自闭症的原因。

美国约翰霍普金斯大学医学院基础生物医学科学研究所生理学教授Rajini Rao博士说:自闭症被认为是最可继承的神经系统疾病之一,但它也是最复杂的。对数百个候选基因进行排序,即使在同一个家族的一个单一的基因发生变异也可能对疾病有不同的影响。

这使得难以区分出哪些基因是无害的,哪些基因的突变会致病。科学家多年来一直寻找解决问题根源,使用工具如全基因组关联研究和基因连锁分析,从成千上万患者遗传和健康数据中努力找出导致疾病的遗传变异。

不过,虽然这种技术已经找到了一些可能与孤独症相关的基因突变,但这些突变所占比例没有超过1%。由于这一比例低,研究人员需要一种新的方式来筛选,才能明确基因突变。对于这项新的研究中,Rao和她的合作者关注于NHE9,其他研究人员标记该基因为注意缺陷多动障碍,网瘾和癫痫以及自闭症谱系障碍相关的基因。

已知该基因参与输送氢,钠离子和钾离子进入和移出细胞核内体,该团队想知道该功能是如何可能与神经系统疾病相关的。合作者在前期研究基础上建立了NHE9蛋白质的一个计算机模型。

然后,他们利用该模型预测与自闭症挂钩的NHE9基因变异如何影响蛋白质的形状和功能。他们中有些人预言会引起剧烈的变化,而其他人预测变化会显得更加微妙。接下来Rao团队测试了这些变异形式NHE9是如何影响一个相对简单的生物体--酵母。

利用酵母筛选变体的功能是一种快速,简便和廉价的方式,找出哪些是值得进一步研究,哪些是可以忽略的。他们追踪到星形胶质细胞,一种脑细胞类型,主要在谷氨酸已履行其利用突触在两个神经细胞之间传递消息工作后,清除该信号分子。

利用实验室培养的携带NHE9变异形式的小鼠星形胶质细胞,研究人员发现细胞内涵体的pH值(酸碱度)发生了变化,这反过来又改变细胞摄取谷氨酸的能力。因为内涵体是脑细胞之间沟通必不可少物质的运输载体,改变它们的pH值会影响学习和记忆,谷氨酸含量升高触发癫痫发作,这也许可以解释为什么NHE9及相关基因突变的自闭症患者也有癫痫发作。

Rao和她的团队希望,针对在自闭症谱系障碍中的这种穿梭机制的重要性,可能导致开发出改变胞内pH值的新药来治疗自闭症。随着基因组数据的使用变得越来越普遍,在未来,新研究方法可以用来筛选基因变异和识别高危患者。(生物谷Bioon.com)

Functional evaluation of autism-associated mutations in NHE9

Kalyan C. Kondapalli,  Anniesha Hack,  Maya Schushan,  Meytal Landau,  Nir Ben-Tal  & Rajini Rao

NHE9 (SLC9A9) is an endosomal cation/proton antiporter with orthologues in yeast and bacteria. Rare, missense substitutions in NHE9 are genetically linked with autism but have not been functionally evaluated. Here we use evolutionary conservation analysis to build a model structure of NHE9 based on the crystal structure of bacterial NhaA and use it to screen autism-associated variants in the human population first by phenotype complementation in yeast, followed by functional analysis in primary cortical astrocytes from mouse. NHE9-GFP localizes to recycling endosomes, where it significantly alkalinizes luminal pH, elevates uptake of transferrin and the neurotransmitter glutamate, and stabilizes surface expression of transferrin receptor and GLAST transporter. In contrast, autism-associated variants L236S, S438P and V176I lack function in astrocytes. Thus, we establish a neurobiological cell model of a candidate gene in autism. Loss-of-function mutations in NHE9 may contribute to autistic phenotype by modulating synaptic membrane protein expression and neurotransmitter clearance.

 

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