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结核病耐药分子机制及临床疗法研究进展荟萃报道

  1. 强生
  2. 杨森
  3. 结核分枝杆菌
  4. 结核病
  5. 耐药性

来源:生物谷 2013-10-01 18:29

众所周知,结核病是由结核分枝杆菌感染而引起的慢性传染病,对人类的危害已有数千年历史,是全球关注的公共卫生问题和社会问题。80年代初,由于开展对结核病的短程化疗,使结核病受到很大程度的控制,但近年来随着多药耐药结核病和艾滋病患者的增多,全球出现了第3次结核病回升,结核病流行情况呈卷土重来的严峻形势。

众所周知,结核病是由结核分枝杆菌感染而引起的慢性传染病,对人类的危害已有数千年历史,是全球关注的公共卫生问题和社会问题。80年代初,由于开展对结核病的短程化疗,使结核病受到很大程度的控制,但近年来随着多药耐药结核病和艾滋病患者的增多,全球出现了第3次结核病回升,结核病流行情况呈卷土重来的严峻形势。

目前,全球各大制药巨头纷纷加入抗结核病的新药研发,制药巨头美国雅培、德国拜耳、英国葛兰素史克以及法国赛诺菲宣布同比尔和梅林达盖茨基金会建立合作关系,将携手研发抗结核病的新药(TB)。

临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类;一线抗结核药物兼具最好疗效和可耐受的特性,主要有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素;二线抗结核药物有阿米卡星、对氨基水杨酸、左氧氟沙星等。由于现有的抗结核药品已经使用了几十年,随着耐药结核病的广泛出现,采用联合治疗方案从过去的2种药品增加到现在的多于4种药品的联合使用,使患者经受经济和精神上的双重压力。

严峻的耐药形势要求加速新型抗结核药物的研究开发,目前各大制药企业纷纷加入此类新药开发,本文整理了近一年来和结核病发病相关的最新研究进展以及临床治疗结核病疗法的最新进展。

第一部分:结核病发病机制及分子机理相关研究进展

【1】Nat Genet:复旦大学学者携手9国科学家共立结核病起源新说

复旦大学9月2日披露,该校上海医学院专家髙谦等与包括瑞士、英国在内的9国科学家共同合作,经过3年余研究,发现了结核病的真正起源。医学家们以确凿的证据表明“结核病早在7万年前就与人类共存于现代人的发源地——非洲,并伴随着人类的大迁移‘走出非洲’,传播至全球各地”。

该研究纠正了以往学术界“结核病的是在约1万年前的新石器时期由圈养的野生动物传给人类”的起源观点。业内人士表示,该成果对当前人类正确了解结结核病的演化过程,采取先进手段早发现、早治疗结核病,并防止其进一步向耐药及高致病性方向发展有重要意义。

校方披露,国际顶尖期刊《自然·遗传学》杂志2日在线发表了该研究成果。

【2】Nat Genet:结核病细菌耐药往往需要多个突变

根据新泽西州立大学一项新研究的证实:结核病耐药性不是一个全有或全无的现象。 相反,结核病致病细菌往往以分步进行的方式积累突变,虽然初始突变的影响最小,但病菌获得其他突变后会发展高层次的耐药。这项研究发表在Nature Genetics杂志上。

抗结核药物乙胺丁醇阻断病菌保护性细胞壁合成所需的细菌基因。这些细菌中几个基因(统称embCAB操纵子)突变,已确定在耐药结核菌株存在,并且单基因突变被广泛地认为一下子就能赋予细菌耐药。

但并不是所有的病菌都承载embCAB突变,成为耐乙胺丁醇,并非所有抗性菌株含有这些突变,提示其中故事复杂得多。

【3】PLoS Pathogens:结核杆菌基因组信息解开该细菌广泛致病之谜

结核杆菌无疑是最成功的病原体。该细菌让全世界的20亿人感染上了肺结核,平均每一秒钟就会有一个人受感染。

威斯康星大学的科学家收集了全世界的多种结核杆菌并分别对其进行了基因组分析,终于开始揭开该病原体如此猖獗的秘密。相关报道发表在八月二十一日出版的PLoS Pathogens杂志上。

【4】肺结核新标记物为新疗法的开发点亮希望

根据英国南开普敦大学研究人员的一项研究显示,肺结核病人肺部被破坏后产生的一些蛋白质降解产物有希望成为新的肺结核生物标记物。研究人员在介绍这项早期研究时表示这种降解物在过去从未被发现过。

全球每年有150万人死于肺结核,其中大部分生活在发展中国家。由于诊断和治疗肺结核的方法已经有数十年没有改变过,肺结核病人中已经出现了很多抗药性菌株。因此开发新的疗法和诊断方式已经迫在眉睫。

【5】Cell Chem Biology:结核病治愈的关键在于饿死敌人

每年约2百万人死于肺结核,在传染性病原体中,肺结核是仅次于艾滋病毒感染的致死因素。更为严峻的是,结核杆菌对现有的药物变得更耐。

结核菌生长在人体血液细胞中,通过调整其自身的代谢途径或操纵宿主的代谢,结核菌获得足够的营养来生存和发展。

近日,Surrey大学的科学家对肺结核的研究成果,可能会导致患者更快地被治疗,并有可能减少耐药性问题。这项研究最近发表在Cell Chemistry and Biology杂志上。

【6】新的合成分子可抑制结核杆菌生长 有望成为治疗结核病候选药物

韩国研究人员发现,一种新的合成分子有望成为治疗结核病的候选药物,小鼠实验已经证实了其疗效:该合成分子可以抑制结核杆菌生长,同时,与现有的很多抗结核药物相比,细菌更难以对其产生耐药性。如果临床试验证明其对人类安全、有效,将有望挽救更多人的生命。

韩国巴斯德研究所微生物学家凯文·派特领导的一个研究小组耗时5年,调查了超过12万种化合物。他们用结核分枝杆菌感染小鼠体内被称为巨噬细胞的免疫细胞,然后观察哪些化合物能够抑制细菌生长,最终从中筛选出了一种合成分子进行深入评估。

【7】PNAS:为何非洲HIV感染者对肺结核更加易感

来自耶鲁大学的研究者通过研究鉴别出了一种机体常见的遗传突变,其可以促进HIV感染者对肺结核(TB)更加易感,这项研究成果刊登于国际著名杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上。

肺结核是一种引发患者死亡的一种主要的感染性疾病,其每年在世界范围内引发150万人死亡。由于其耐药性的产生及HIV感染者的增多使得其流行率持续增长;HIV感染者患TB死亡的人数占到了TB死亡总人数的30%,而且这种流行率主要聚集在非洲,在非洲有全世界最高比例的肺结核感染率及死亡率,而且80%发生在HIV感染者中。

相比美国人和欧洲白种人,非洲人及非洲裔美国人的肺结核发生率较高,研究者一直怀疑是否是由于遗传易感性所导致的。因此耶鲁大学的研究者就通过研究来揭示此问题发生的原因,研究者发现巨噬细胞游走抑制因子(MIF,一种免疫应答基因)的低表达形式可以增加一组乌干达病人2.5倍患肺结核的风险,而MIF是由机体先天免疫系统分泌的细胞信号分子;低表达的MIF在非洲祖先中相比白种人来说更为常见,是白种人的两倍。

【8】Nature:肺结核病原体耐久力的解析

肺结核是一种特别能使人身体虚弱的病,部分原因是“结核分枝杆菌”病原体能够无症状地在宿主体内长久存在很多个月、甚至几十年时间。对超过45个“结核分枝杆菌”转录因子所做的一项ChIP-Seq基因组图谱分析,结合来自这些因子的系统性过度表达的表达数据,被用来在系统范围内重建决定分支杆菌耐久力的调控网络。该网络揭示了对组织缺氧的适应与脂质代谢(二者都被认为是肺结核发病的关键)之间的联系,同时这项研究还发现以前未被研究过的转录因子Rv0081是该网络的一个调控枢纽。

【9】BMC Med:综述文章揭示改善结核病治疗的措施

刊登在国际杂志BMC Medicine上的一篇研究报告中,来自杜克大学的研究者表示,在中国患肺结核的个体往往会推迟至少两周去看医生,其中的原因包括人们对TB(肺结核)知识理解的缺乏、治疗成本的提高并没有被列入到健康保险中以及使用传统的治疗方法。而且患病个体通常会选择去小诊所就诊,这就更加延误了疾病的治疗时间。

世界范围内的TB依然是导致个体死亡的主要原因,中国是第二大TB流行的国家,尤其以奶多要的感染个体为多。患者疾病治疗的耽误会增加TB传播的风险,为了降低疾病的传播风险,理解患者疾病治疗为何被耽搁对于降低发病风险非常关键。

这项研究中研究者对大约40,000名TB患者的行为进行了综合分析目的在于寻找TB的诊断及治疗方法,那些超过两周不去看医生的患者更多住在农村,而且多为教育水平较低者或者女性,贫困、缺少健康医疗保险加之其对TB知识的缺乏使得其看医生的时间被延误,患者首先会选择使用传统中药来致病,这也是耽误及时治疗的一个原因。

【10】Nat Chem Biol:抗击结核病的新方法

科学家一直想摆脱结核病(TB)致病细菌的脂肪“外墙”,但结核病(TB)致病细菌依靠他们生存。

新泽西新泽西医学院(UMDNJ)的科学家已经发现了一种药物能溶解TB脂肪保护涂层。相关研究论文发表在Nature Chemical Biology杂志上。结核病是由细菌结核分枝杆菌(结核杆菌)感染引起的,结核病是全球死亡的第二大原因,仅次于艾滋病毒/艾滋病。

由于结核分枝杆菌耐药菌株的崛起,迫切需要更有效的抗结核药物。

【11

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