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Cell Reports:重重堵击黑色素瘤细胞所有”逃生点”

来源:生物谷 2013-09-21 09:35

尽管最近批准的疗法治疗晚期黑色素瘤获得了一定成功,但转移性癌细胞难免产生抗药性药物。近日,Cell Reports杂志上一项报道,黑色素瘤可以对一个强大的组合--BRAF和MEK抑制剂组合产生抗药性。

根据Wistar研究所一组研究人员揭示,他们发现耐药性黑色素瘤获得MEK2基因和BRAF癌基因多个副本的突变,降低了对药物灵敏度。他们的研究结果还发现了黑色素瘤一个新的治疗潜在靶点,一种蛋白质S6K。此外,早期实验室黑色素瘤模型的研究证实三重结合的药物抑制剂能停止耐药性肿瘤生长。

黑色素瘤特别善于重新“布线”,使抗癌药物失去其有效性,我们必须继续重新考虑以封锁黑色素瘤逃过治疗的所有点。Wistar的国家癌症研究所Jessie Villanueva博士表示:目前的治疗药物可以阻止调控S6K的通路,但我们更有兴趣发展S6K本身的抑制剂。

黑色素瘤是皮肤癌最致命的,最积极的形式。虽然早期黑色素瘤的手术治疗导致90%的治愈率,单晚期黑色素瘤是出了名的对化疗耐药,有转移倾向。BRAF抑制剂针对特定的BRAF基因突变,BRAF基因突变是导致近50%黑色素瘤病例的原因。BRAF蛋白质是MAP激酶通路的一部分,MAP激酶通路是一种酶促反应链,其中包括在癌症中过度激活的酶MEK。

BRAF和MEK抑制剂结合被认为是对MAP激酶通路的组合拳,Villanueva说,虽然它被认为在临床上取得成功,但一些肿瘤患者不回应和产生耐药性,强调需要新的治疗策略。由于癌症临床医生开始看到患者BRAF和MEK抑制剂产生耐药性,Wistar队开始探索肿瘤产生耐药性的机制。他们发现,黑色素瘤细胞对每种酶使用不同的“战术”。

例如,MEK2突变会导致抗MEK治疗无效。为了击败BRAF抑制剂,幸存的黑色素瘤细胞表现出了BRAF基因无副本的突变,足以压倒抗BRAF基因药物。有简直太多BRAF副本要阻止,它成为一个数字游戏,而最终突变获胜了。增加BRAF酶抑制剂的用量可能是一个解决方案,但会造成严重的毒性作用。

耐药性的一个可能的答案是PI3K/mTOR途径,他们检查了通路更远的“下游”,发现S6K 的持续激活,S6K似乎是在P13K/mTOR和MAP激酶通路的合并点。

因此,研究人员试图在黑色素瘤小鼠模型中运用BRAF,MEK和PI3K/mTOR的抑制剂组合(目前还没有有效的S6K抑制剂)。随着三重药物组合,肿瘤减慢,停止生长。

虽然两种药物的鸡尾酒疗法(例如BRAF和PI3K/mTOR抑制剂的组合)可能发挥工作,但他们推测,使用三种药物可能更有效的和毒性较低。

Villanueva说,研究这些黑色素瘤小鼠三个星期,发现肿瘤保持稳定,小鼠没有表现出任何迹象明显毒性反应。对于病人来说,使用三联疗法不是一个简单的事情,但现在有一个机制和合理的方法来开发新的药物和更有效的组合,旨在解决耐药性黑色素瘤。(生物谷Bioon.com)

Concurrent MEK2 Mutation and BRAF Amplification Confer Resistance to BRAF and MEK Inhibitors in Melanoma

Jessie Villanueva, Jeffrey R. Infante, Clemens Krepler, Patricia Reyes-Uribe, Minu Samanta, Hsin-Yi Chen, Bin Li, Rolf K. Swoboda, Melissa Wilson, Adina Vultur, Mizuho Fukunaba-Kalabis, Bradley Wubbenhorst, Thomas Y. Chen, Qin Liu, Katrin Sproesser, Douglas J. DeMarini, Tona M. Gilmer, Anne-Marie Martin, Ronen Marmorstein, David C. Schultz, David W. Speicher, Giorgos C. Karakousis, Wei Xu, Ravi K. Amaravadi, Xiaowei Xu, Lynn M. Schuchter, Meenhard Herlyn

Although BRAF and MEK inhibitors have proven clinical benefits in melanoma, most patients develop resistance. We report a de novo MEK2-Q60P mutation and BRAF gain in a melanoma from a patient who progressed on the MEK inhibitor trametinib and did not respond to the BRAF inhibitor dabrafenib. We also identified the same MEK2-Q60P mutation along with BRAF amplification in a xenograft tumor derived from a second melanoma patient resistant to the combination of dabrafenib and trametinib. Melanoma cells chronically exposed to trametinib acquired concurrent MEK2-Q60P mutation and BRAF-V600E amplification, which conferred resistance to MEK and BRAF inhibitors. The resistant cells had sustained MAPK activation and persistent phosphorylation of S6K. A triple combination of dabrafenib, trametinib, and the PI3K/mTOR inhibitor GSK2126458 led to sustained tumor growth inhibition. Hence, concurrent genetic events that sustain MAPK signaling can underlie resistance to both BRAF and MEK inhibitors, requiring novel therapeutic strategies to overcome it.

 

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