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Structure:科学家揭示DNA修复相关蛋白结构,有望提高癌症治疗效果

来源:生物谷 2013-09-11 20:49

2013年9月12日讯 /生物谷BIOON/--加拿大亚伯达大学科学家揭示了DNA修复过程机制,当DNA过度破坏后会导致癌症。该研究是由Mark Glover博士领导完成的,发表在近期出版的Structure杂志上。

多年来科学家一直以为参与到DNA修复过程中的两种蛋白起相同的作用。而Glover博士领导的研究团队发现这两种蛋白的工作机制完全不同,该发现有望能够提高癌症治疗的效果。

Glover博士解释道BRCA1蛋白就像走廊监控,一直在扫描DNA是否受损伤。如果出现问题,该蛋白能够指出DNA需要哪方面的帮助,进而"呼叫"相关"清洁工"蛋白前来修复。

另一个蛋白称之为TopBP1,该蛋白能够保证DNA进行正确复制。由于DNA损伤导致DNA复制受阻时,TopBP1蛋白也能够呼叫清洁蛋白,但是Glover博士将该蛋白的呼叫比喻为"大声呼救",而不是"无线电呼叫"。

Glover博士称,这两种蛋白有相关性,而且看起来很相似,但是他们的通讯方式却截然不同,这一点让我们很惊异。两种蛋白都能够识别DNA受损区域,但是他们解决问题的方法是不同的。

Glover博士进一步称,现在的问题是我们如何应用该信息提高癌症治疗效果,是否我们能够短时的降低癌症基因在放疗后的修复能力?是否我们能够定点的进行放疗防止癌细胞DNA复制?是否我们能够抑制促进癌细胞转移的基因的修复来杀死癌细胞?

如果能够实现这些想法的话,就能够减少化疗或放疗的强度,而且更有针对性的治疗癌症。

Glover博士研究组在该领域继续进行研究,希望了解更多TopBP1蛋白的信息。希望能够找到针对该蛋白的治疗方法,能够提高癌症治疗效果。(生物谷Bioon.com)

Structural Insights into Recognition of MDC1 by TopBP1 in DNA Replication Checkpoint Control

Charles Chung Yun Leung, Luxin Sun, Zihua Gong, Michael Burkat, Ross Edwards, Mark Assmus, Junjie Chen, J.N. Mark Glover

Activation of the DNA replication checkpoint by the ATR kinase requires protein interactions mediated by the ATR-activating protein, TopBP1. Accumulation of TopBP1 at stalled replication forks requires the interaction of TopBP1 BRCT5 with the phosphorylated SDT repeats of the adaptor protein MDC1. Here, we present the X-ray crystal structures of the tandem BRCT4/5 domains of TopBP1 free and in complex with a MDC1 consensus pSDpT phosphopeptide. TopBP1 BRCT4/5 adopts a variant BRCT-BRCT packing interface and recognizes its target peptide in a manner distinct from that observed in previous tandem BRCT- peptide structures. The phosphate-binding pocket and positively charged residues in a variant loop in BRCT5 present an extended binding surface for the negatively charged MDC1 phosphopeptide. Mutations in this surface reduce binding affinity and recruitment of TopBP1 to γH2AX foci in cells. These studies reveal a different mode of phosphopeptide binding by BRCT domains in the DNA damage response.

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