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Immunity:抗炎药物新的靶标——细胞死亡蛋白质

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来源:生物谷 2013-09-07 21:01

近日,澳大利亚墨尔本科学家揭示了一种蛋白质,对于触发程序性细胞死亡的一种形式是必不可少的。这一新发现的蛋白质可能是治疗慢性炎症性疾病(如克罗恩氏病和类风湿关节炎)的新药物靶标。 研究表明蛋白质MLKL在触发一种新近发现的细胞死亡(称为​​坏死性凋亡)的信号转导通路中起着至关重要。 该研究结果发表在Immunity杂志上。

近日,澳大利亚墨尔本科学家揭示了一种蛋白质,对于触发程序性细胞死亡的一种形式是必不可少的。这一新发现的蛋白质可能是治疗慢性炎症性疾病(如克罗恩氏病和类风湿关节炎)的新药物靶标。

研究表明蛋白质MLKL在触发一种新近发现的细胞死亡(称为​​坏死性凋亡)的信号转导通路中起着至关重要。 该研究结果发表在Immunity杂志上。

通常情况下,当一个细胞检测到病毒或细菌感染,或有其他不可弥补的损害时,通过这个被称为凋亡的过程自毁。

但Silke副教授说:一些细菌及病毒发展拥有了防止这种细胞自杀的方式,同时却也能让入侵者生存。在这一点上,“援助”性坏死途径可能被激活。

在坏死过程中,细胞自我毁灭。它这样做的同时,也会发送一个“SOS”给免疫系统告诉它细胞正常凋亡死亡过程出了毛病。

所以在内部,细胞仍然以有序和程序化的方式尽力自毁,但它同时发送信号给免疫系统,“安装”应对侵略者的响应。

然而,有时候坏死途径可能被不适当地激活,将消息发送到免疫系统,促进炎症和炎症性疾病的发展。

Murphy博士说,发现MLKL在激活坏死途径中的作用是了解细胞死亡途径及MLKL在疾病中作用的重要一步。

这项研究提供了第一手的遗传证据,表明:MLKL对坏死以及能够调节坏死的蛋白质的全长、原子能级、三维结构是必需的。

澳大利亚分析MLKL蛋白质的三维图像,揭示了一个有趣的细节,蛋白质结构显示MLKL是一个“死酶”,使得它不同于信号通路中其他蛋白质。

研究发现,MLKL需要“切换”开启,然后才可以激活坏死。因此MLKL是一个完美的治疗目标,因为它几乎不同于所有的其他细胞信号蛋白,使它更容易开发高度特异性的药物,并限制了潜在的副作用。

Silke副教授表示,团队现在正试图确定“开启”和“关闭”MLKL是否可以用来治疗疾病,以及它能如何被修改来治疗疾病。

教授说:团队正在试图找出MLKL在开启时,在原子水平上看起来像什么,这样就可以开始开发药物,阻止它。 这可能直接有助于慢性炎症疾病,包括类风湿关节炎、炎症性肠综合征、克罗恩氏病和牛皮癣患者的治疗。(生物谷Bioon.com)

The Pseudokinase MLKL Mediates Necroptosis via a Molecular Switch Mechanism

James M. Murphy, Peter E. Czabotar, Joanne M. Hildebrand, Isabelle S. Lucet, Jian-Guo Zhang, Silvia Alvarez-Diaz, Rowena Lewis, Najoua Lalaoui, Donald Metcalf, Andrew I. Webb, Samuel N. Young, Leila N. Varghese, Gillian M. Tannahill, Esme C. Hatchell, Ian J. Majewski, Toru Okamoto, Renwick C.J. Dobson, Douglas J. Hilton, Jeffrey J. Babon, Nicos A. Nicola, Andreas Strasser, John Silke, Warren S. Alexander

Mixed lineage kinase domain-like (MLKL) is a component of the “necrosome,” the multiprotein complex that triggers tumor necrosis factor (TNF)-induced cell death by necroptosis. To define the specific role and molecular mechanism of MLKL action, we generated MLKL-deficient mice and solved the crystal structure of MLKL. Although MLKL-deficient mice were viable and displayed no hematopoietic anomalies or other obvious pathology, cells derived from these animals were resistant to TNF-induced necroptosis unless MLKL expression was restored. Structurally, MLKL comprises a four-helical bundle tethered to the pseudokinase domain, which contains an unusual pseudoactive site. Although the pseudokinase domain binds ATP, it is catalytically inactive and its essential nonenzymatic role in necroptotic signaling is induced by receptor-interacting serine-threonine kinase 3 (RIPK3)-mediated phosphorylation. Structure-guided mutation of the MLKL pseudoactive site resulted in constitutive, RIPK3-independent necroptosis, demonstrating that modification of MLKL is essential for propagation of the necroptosis pathway downstream of RIPK3.

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