新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » 帕金森病 » Nat Neurosci:防治帕金森氏病新的生物靶点

Nat Neurosci:防治帕金森氏病新的生物靶点

来源:生物谷 2013-08-26 20:40

2013年8月26日讯 /生物谷BIOON/--近日,约翰霍普金斯大学研究人员带来了揭示了帕金森氏症发生过程中,大脑到底出了什么差错,并发现一个可以减轻小鼠帕金森氏症症状的化合物。

8月25日在线发表在Nature Neuroscience杂志上的一篇论文,推翻了既定的想法--认为疾病进展的关键是蛋白质。

Valina Dawson博士说:研究不仅识别了导致遗传性和非遗传性帕金森氏渐进性细胞死亡的机制,同时还发现已经有能进入大脑并阻止这个发生的现有化合物。虽然在开展药物临床试验之前,仍有许多事情需要,但研究已经迈出了非常有前途的第一步。

Dawson和她的丈夫Ted Dawson医学博士已经合作数十年研究导致帕金森氏的分子链事件。他们的研究结果之一是一种酶称为帕金,非功能帕金会导致其调控蛋白的积累,Dawsons和其他人都在探索这些蛋白在疾病中可能发挥什么样的角色。在新的研究中,Dawsons与Debbie Swing、Lino Tessarollo合作,开发蛋白质AIMP2高表达基因小鼠。AIMP2通常是帕金破坏的标记蛋白质之一,研究小组抛开帕金缺陷和其他蛋白质过度对疾病的影响,仅仅研究AIMP2太多的后果。

其后果是,该小组发现,老鼠随着年龄增大,出现帕金森氏相似症状。在帕金森氏症患者中,生成化学物质多巴胺的脑细胞死亡。由于AIMP2的作用是生成新的蛋白质,研究人员认为,这个过程中出现问题会引起细胞死亡。

但当研究生Yunjong Lee研究受影响老鼠的蛋白质制造效率时,但一切似乎都正常。为了寻找一个替代的解释,Lee测试AIMP2过剩的细胞如何回应阻断各种路径导致细胞死亡的化合物,并发现AIMP2激活“自毁通路”称为parthanatos(一个新的细胞死亡形式)。

Parthanatos开始于如外伤或中风(而不是由慢性疾病)之后。Lee发现,AIMP2通过直接与PARP1蛋白质相互作用触发parthanatos,而PARP1长期被认为只应对DNA损伤。

Valina Dawson指出,AIMP2实际上是第二个发现能激活PARP1的蛋白质,但PARP1只参与检测和响应DNA损伤的观点依然很流行。由于Dawsons一直在研究PARP1,他们知道有制药公司开发了阻止这种酶的化合物。

这种药物已经在测试过程中,用来在癌症治疗时保护健康细胞。最重要的是,这些化合物中的两个化合物可以跨越血脑屏障。该研究小组利用一种化合物,阻断PARP1,Lee测试了它在AIMP2过多小鼠中的作用。结果化合物不仅保护多巴胺神经元死亡,也阻止小鼠出现类似帕金森氏病样的行为异常。Valina Dawson警告说:虽然结果是令人鼓舞的,但要想进入临床试验还是有障碍需要克服的。(生物谷Bioon.com)

Parthanatos mediates AIMP2-activated age-dependent dopaminergic neuronal loss

Yunjong Lee,  Senthilkumar S Karuppagounder,  Joo-Ho Shin,  Yun-Il Lee,  Han Seok Ko, Debbie Swing,  Haisong Jiang,  Sung-Ung Kang,  Byoung Dae Lee,  Ho Chul Kang,  Donghoon Kim,  Lino Tessarollo,  Valina L Dawson  & Ted M Dawson

The defining pathogenic feature of Parkinson's disease is the age-dependent loss of dopaminergic neurons. Mutations and inactivation of parkin, an ubiquitin E3 ligase, induce Parkinson's disease through accumulation of pathogenic substrates. We found that transgenic overexpression of a parkin substrate, aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2 (AIMP2), led to a selective, age-dependent, progressive loss of dopaminergic neurons via activation of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1). AIMP2 accumulation in vitro and in vivo resulted in PARP1 overactivation and dopaminergic cell toxicity via direct association of these proteins in the nucleus, providing a path to PARP1 activation other than DNA damage. Inhibition of PARP1 through gene deletion or drug inhibition reversed behavioral deficits and protected against dopamine neuron death in AIMP2 transgenic mice. These data indicate that brain-permeable PARP inhibitors could effectively delay or prevent disease progression in Parkinson's disease.

温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库