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Cell:抗皱护肤霜中成分有治疗帕金森病潜力

来源:生物谷 2013-08-18 08:57

2013年8月16日讯 /生物谷BIOON/--柜台护肤霜中的有效成分可能不仅只有防止皱纹产生的功效,近日,科学家们发现一种药物激动素(kinetin,呋喃甲基腺嘌呤),可减慢或停止帕金森氏病对脑细胞的影响。

现在研究小组正在利用帕金森氏症动物模型测试药物。这项研究发表在8月15日的Cell杂志上。

霍华德休斯医学研究所研究员、旧金山加州大学的Kevan Shokat说:激动素已经作为一种外用抗皱霜在药店出售。所以其对于​​人体的安全性是可以获知的。

帕金森氏病是一种退行性疾病,导致大脑中的神经元死亡。最初,该疾病影响到一个人的运动,导致震颤,行走困难,口齿不清。后期,这种疾病可导致老年痴呆症和更多健康问题。

在2004年,研究人员研究早发性帕金森病患病率较高的一个意大利家庭后,发现蛋白质PINK1基因突变与疾病的遗传形式相关。

自那时以来,研究表明PINK1常楔合到细胞内受损线粒体的膜中,导致另一种蛋白质Parkin,招募到线粒体中(线粒体是负责产生能量的细胞器)。神经元需要高水平的能源供应生,因此,当线粒体​​损伤发生时,它可以导致神经元死亡。

然而,当Parkin进入受损线粒体时,细胞却是能够生存的。但是,PINK1突变继承的患者,Parkin不会被招募进入细胞器,这导致比平常更频繁的神经元死亡。

Shokat和他的同事们希望开发出一种方式可以开启或增强PINK1的活性,用于防止遗传性帕金森氏症疾病中过量细胞的死亡。但开启突变酶的活性通常比阻止其过度活跃更加困难。

当开始这个项目时,研究人员认为没有任何可以想象的方式,能直接开启酶。对于导致一种疾病的任何酶,有抑制剂的方法,但没有真正的方式能用来开启酶活性。

团队预计将不得不找到一个不那么直接的方式来模仿PINK1基因的活性和招募Parkin进入细胞器。为了更充分了解PINK1基因如何工作,他们开始研究如何PINK1结合分子ATP,ATP是通常开启酶活性的能量分子。在一个试验中,研究人员给予酶不同的ATP类似物,这些版本的ATP改变了化学基团,稍微改变其形状。

Shokat惊讶的是,类似物之一激动素不仅开启正常PINK1的活动,同时也开启突变版本的活性(通常突变版本的PINK1不绑定ATP)。

为了测试KTP结合PINK1后是否如三磷酸腺苷结合那样导致相同的后果,研究小组直接测量PINK1的活性,以及​​下游效应包括招募到线粒体表面的Parkin蛋白以及细胞的死亡水平。

添加KTP的前体--激动素给细胞(PINK1突变的细胞和那些正常生理的细胞)扩增PINK1活动,不仅提高受损线粒体Parkin的水平,同时也减少神经元死亡的水平。

Shokat说:在这里,分子靶标已被证明人类帕金森氏遗传研究是重要的。携带和未携带PINK1突变研究的相似结果表明,KTP的前体--激动素,不仅可以被用于治疗已知PINK1突变的帕金森氏患者,同时也适用于那些没有家族病史的帕金森氏患者,用于减缓疾病的进展(通过减少细胞死亡)。

Shokat现在用各种形式的帕金森氏病小鼠模型来测试激动素的影响。但是在帕金森的研究中,动物模型的实用性已经出现争论,因此相关细胞数据的积极成果是很好的指标指示动物结果,以及这种药物是否具有潜在的治疗功效。

起初人体研究可能会只在少部分PINK1突变的患者中开展,如果成功,药物以后可在更广泛的帕金森氏症患者中进行测试。(生物谷Bioon.com)

A Neo-Substrate that Amplifies Catalytic Activity of Parkinson’s-Disease-Related Kinase PINK1

Nicholas T. Hertz, Amandine Berthet, Martin L. Sos, Kurt S. Thorn, Al L. Burlingame, Ken Nakamura, Kevan M. Shokat

Mitochondria have long been implicated in the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD). Mutations in the mitochondrial kinase PINK1 that reduce kinase activity are associated with mitochondrial defects and result in an autosomal-recessive form of early-onset PD. Therapeutic approaches for enhancing the activity of PINK1 have not been considered because no allosteric regulatory sites for PINK1 are known. Here, we show that an alternative strategy, a neo-substrate approach involving the ATP analog kinetin triphosphate (KTP), can be used to increase the activity of both PD-related mutant PINK1G309D and PINK1WT. Moreover, we show that application of the KTP precursor kinetin to cells results in biologically significant increases in PINK1 activity, manifest as higher levels of Parkin recruitment to depolarized mitochondria, reduced mitochondrial motility in axons, and lower levels of apoptosis. Discovery of neo-substrates for kinases could provide a heretofore-unappreciated modality for regulating kinase activity.

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