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PNAS:阻止真菌细胞附着的新化合物

来源:生物谷 2013-08-14 20:48

2013年8月12日讯 /生物谷BIOON/--针对严重、有时甚至是致命的真菌感染,近日,Worcester Polytechnic Institute (WPI)和University of Massachusetts Medical School (UMMS)的研究小组已经发现了一种化合物,能阻止真菌细胞附着表面。通常情况下,真菌细胞附着是人类病原体白色念珠菌感染过程中发生的第一步骤。

用活的白色念珠菌测试筛选30000个化合物后,研究小组发现一个分子,能防止酵母附着人体细胞或聚苯乙烯(许多医疗设备中共同使用的塑料制品)。

研究人员命名此小分子为 “filastatin”,现在这种分子成为新的抗真菌候选药物,也许能嵌入到医疗设备的表面,防止真菌感染。相关研究论文公布在PNAS杂志上​​。

对于人类来说,最普遍的真菌病原体是白色念珠菌,这也是医院获得性感染的最常见的原因之一。研究结果显示filastatin在测定条件下对人细胞系没有毒性,但它可以损害真菌粘附于惰性表面以及体外培养人上皮细胞表面的能力。

白色念珠菌感染引起鹅口疮和阴道炎等常见的慢性疾病,每年全球数百万人受此影响,而抗真菌类药物往往不容易清除感染。虽然大多数真菌感染不造成严重的危害,但如果进入血液,它可以是致命的。

住院患者的导管或中央静脉线处于危险之中,因为真菌可以在这些设备上生长,进入人体。同样,患者植入式医疗设备如心脏起搏器,人工髋关节或膝盖也有风险,因为这些植入物也可能携带真菌。

此外,免疫系统受损的人真菌感染的风险更大。由于缺乏对白色念珠菌和其它致病真菌有效的药物,全身性真菌感染的死亡率是30%和50%之间。

通常情况下,血流感染白色念珠菌或类似的病原体开始于真菌细胞附着在表面上(例如导管)或口腔里上皮细胞上。接下来,卵形酵母细胞演变成一种侵入性的丝状体,延伸的尖丝渗透和破坏周围组织。在目前的研究中,研究小组发现,filastatin抑制两个步骤:很大程度上阻止白色念珠菌粘附的各种表面、显著降低丝状体的形成。

下一个步骤,团队奖测试filastatin对已经粘附在聚苯乙烯上白色念珠菌细胞的影响。当化合物处理后,许多已经粘到聚苯乙烯上的真菌细胞被剥离。现在研究的重点是确定filastatin防止粘连和丝状体形成的分子机制。(生物谷Bioon.com)

Chemical screening identifies filastatin, a small molecule inhibitor of Candida albicans adhesion, morphogenesis, and pathogenesis

Ahmed Fazlya, Charu Jainb, Amie C. Dehnera, Luca Issib, Elizabeth A. Lillyc, Akbar Alid, Hong Caod, Paul L. Fidel, Jr.c, Reeta P. Raob,1, and Paul D. Kaufmana,1

Infection by pathogenic fungi, such as Candida albicans, begins with adhesion to host cells or implanted medical devices followed by biofilm formation. By high-throughput phenotypic screening of small molecules, we identified compounds that inhibit adhesion of C. albicans to polystyrene. Our lead candidate compound also inhibits binding of C. albicans to cultured human epithelial cells, the yeast-to-hyphal morphological transition, induction of the hyphal-specific HWP1 promoter, biofilm formation on silicone elastomers, and pathogenesis in a nematode infection model as well as alters fungal morphology in a mouse mucosal infection assay. We term this compound filastatin based on its strong inhibition of filamentation, and we use chemical genetic experiments to show that it acts downstream of multiple signaling pathways. These studies show that high-throughput functional assays targeting fungal adhesion can provide chemical probes for study of multiple aspects of fungal pathogenesis.

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