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PLoS Pathogens:接种2'-O-甲基转移酶突变体的小鼠获得免疫原性抵抗登革热病毒

来源:生物谷 2013-08-13 20:54

2013年8月12日讯 /生物谷BIOON/--近来,新加坡研究团队发现了削弱登革热病毒逃避宿主免疫系统能力的策略,有希望研制出成为世界上第一个通用的登革热候选疫苗。研究由新加坡Novartis热带疾病研究所(NITD)和北京理工大学微生物学和流行病学研究所合作完成,研究结果发表在Plos Pathogens杂志上。

早期的研究表明,充分减弱病毒(但仍然强大足以产生保护性免疫反应)为开发一种有效的疫苗提供了最好的希望。然而,疫苗研制多年来,科学家们了解到,找到一个适当的强度的病毒充满了挑战。

全球近一半的人口有感染登革热的风险,每年估计有400万人受感染,因此需要一个安全和持久性的疫苗。

登革病毒需要转移酶(也称为2'-O-甲基转移酶)化学修饰其遗传物质,以逃避检测。在这项研究中,研究人员发现,通过引入基因突变失活病毒转移酶酶,感染了转移酶突变体病毒的细胞随即被确认为外来入侵物质。其结果是,所期望的结果是产生了一个强有力的保护性免疫反应,在同一时间,突变的病毒几乎没有机会在宿主体内传播。

接种转移酶突变病毒的动物模型得到了充分保护,出现了对正常登革热病毒的抵抗。研究人员还表明,转移酶突变登革热病毒不能感染伊蚊。这意味着突变的病毒在蚊子中不能复制,这将导致病毒无法通过蚊子传播到我们的自然环境中。

团队领袖Katja Fink博士说,目前还没有临床批准的疫苗或特定治疗方法治疗登革热,所以研究成果四令人鼓舞的,下一步将工作开发出一个疫苗配方。如果这被证明对人类是安全的,它可以是登革热疫苗领域中的一项重大突破。

接种转移酶突变病毒的小鼠和安慰剂治疗的小鼠接触正常登革热病毒。一项斑点试验用来测试多少病毒(可视化蓝色斑点)在小鼠血液中存在。结果安慰剂治疗的小鼠血液中有病毒,而接种转移酶突变病毒的小鼠血液中没有病毒。(生物谷Bioon.com)

Rational Design of a Live Attenuated Dengue Vaccine: 2′-O-Methyltransferase Mutants Are Highly Attenuated and Immunogenic in Mice and Macaques

Roland Züst,et al.

Dengue virus is transmitted by Aedes mosquitoes and infects at least 100 million people every year. Progressive urbanization in Asia and South-Central America and the geographic expansion of Aedes mosquito habitats have accelerated the global spread of dengue, resulting in a continuously increasing number of cases. A cost-effective, safe vaccine conferring protection with ideally a single injection could stop dengue transmission. Current vaccine candidates require several booster injections or do not provide protection against all four serotypes. Here we demonstrate that dengue virus mutants lacking 2′-O-methyltransferase activity are highly sensitive to type I IFN inhibition. The mutant viruses are attenuated in mice and rhesus monkeys and elicit a strong adaptive immune response. Monkeys immunized with a single dose of 2′-O-methyltransferase mutant virus showed 100% sero-conversion even when a dose as low as 1,000 plaque forming units was administrated. Animals were fully protected against a homologous challenge. Furthermore, mosquitoes feeding on blood containing the mutant virus were not infected, whereas those feeding on blood containing wild-type virus were infected and thus able to transmit it. These results show the potential of 2′-O-methyltransferase mutant virus as a safe, rationally designed dengue vaccine that restrains itself due to the increased susceptibility to the host's innate immune response.

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