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Cancer Res:科学家发现生殖系统癌症新的分子“开关”

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来源:生物谷 2013-08-01 21:00

2013年8月1日讯 /生物谷BIOON/--近日,剑桥科学家们已经确定了睾丸和卵巢癌中恶性生殖细胞的一个新的分子“开/关”。这项研究结果发表在8月1日的Cancer Res杂志上。 恶性生殖细胞在精子或卵子细胞中形成,通常发生在生殖器官如睾丸或卵巢中。此类肿瘤在是童年和成年中都存在。 虽然许多患者在接受治疗后病情有所好转,但目前的化疗带有长期的严重副作用,包括听力损失和肾脏,肺和骨髓损害。

2013年8月1日讯 /生物谷BIOON/--近日,剑桥科学家们已经确定了睾丸和卵巢癌中恶性生殖细胞的一个新的分子“开/关”。这项研究结果发表在8月1日的Cancer Res杂志上。

恶性生殖细胞在精子或卵子细胞中形成,通常发生在生殖器官如睾丸或卵巢中。此类肿瘤在是童年和成年中都存在。

虽然许多患者在接受治疗后病情有所好转,但目前的化疗带有长期的严重副作用,包括听力损失和肾脏,肺和骨髓损害。对于某些患者,治疗结果仍然十分差,睾丸癌仍是年轻男性死亡的首要原因。

科学家发现,所有的恶性生殖细胞中含有大量的蛋白质LIN28。这导致微小调节分子let-7蛋白家族变少。反过来,低水平的let-7诱导细胞中众多促癌蛋白质。更重要的是,促癌蛋白质包括LIN28本身,所以这是一个恶性循环,作为一个“开关”促进恶性肿瘤发展。研究人员认为这些变化是 “连锁反应”。

研究人员还发现,通过减少蛋白LIN28的量或通过直接增加let-7的量,可以逆转上述恶性循环。这两种降低癌症促进蛋白水平的方式,能抑制肿瘤细胞生长。因为LIN28本身水平的下降,导致此“开关”关闭,细胞癌变行为减少。

剑桥大学分子病理学教授Nick Coleman称:现在需要治疗恶性生殖细胞肿瘤患者的新方式,减少化疗的毒副作用,并提高患者生存率。确定这一分子“开关”将是重要的,还需找到可以保持这一“开关”处于关闭状态的新药物。(生物谷Bioon.com)

LIN28 Expression in Malignant Germ Cell Tumors Downregulates let-7 and Increases Oncogene Levels.

Murray MJ, Saini HK, Siegler CA, Hanning JE, Barker EM, van Dongen S, Ward DM, Raby KL, Groves IJ, Scarpini CG, Pett MR, Thornton CM, Enright AJ, Nicholson JC, Coleman N; on behalf of the CCLG.

Despite their clinicopathologic heterogeneity, malignant germ cell tumors (GCT) share molecular abnormalities that are likely to be functionally important. In this study, we investigated the potential significance of downregulation of the let-7 family of tumor suppressor microRNAs in malignant GCTs. Microarray results from pediatric and adult samples (n = 45) showed that LIN28, the negative regulator of let-7 biogenesis, was abundant in malignant GCTs, regardless of patient age, tumor site, or histologic subtype. Indeed, a strong negative correlation existed between LIN28 and let-7 levels in specimens with matched datasets. Low let-7 levels were biologically significant, as the sequence complementary to the 2 to 7 nt common let-7 seed "GAGGUA" was enriched in the 3' untranslated regions of mRNAs upregulated in pediatric and adult malignant GCTs, compared with normal gonads (a mixture of germ cells and somatic cells). We identified 27 mRNA targets of let-7 that were upregulated in malignant GCT cells, confirming significant negative correlations with let-7 levels. Among 16 mRNAs examined in a largely independent set of specimens by quantitative reverse transcription PCR, we defined negative-associations with let-7e levels for six oncogenes, including MYCN, AURKB, CCNF, RRM2, MKI67, and C12orf5 (when including normal control tissues). Importantly, LIN28 depletion in malignant GCT cells restored let-7 levels and repressed all of these oncogenic let-7 mRNA targets, with LIN28 levels correlating with cell proliferation and MYCN levels. Conversely, ectopic expression of let-7e was sufficient to reduce proliferation and downregulate MYCN, AURKB, and LIN28, the latter via a double-negative feedback loop. We conclude that the LIN28/let-7 pathway has a critical pathobiologic role in malignant GCTs and therefore offers a promising target for therapeutic intervention.

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