打开APP

Blood:将皮肤细胞重编程为人类诱导性多能干细胞用于血液疾病研究

  1. Blood
  2. 人类诱导性多能干细胞
  3. 皮肤细胞
  4. 编程

来源:生物谷 2013-08-01 00:27

2013年8月1日 讯 /生物谷BIOON/ --在过去10年里,人类诱导性多能干细胞(human induced Pluripotent Stem Cells,iPSCs)可以有能力被开发形成许多类型的人类细胞,近日,刊登在国际杂志Blood上的一篇研究报告中,来自费城儿童医院的科学家通过研究,成功地将罕见血液病患者身上的皮肤细胞重编程成了人类诱导性多能干细胞...

2013年8月1日 讯 /生物谷BIOON/ --在过去10年里,人类诱导性多能干细胞(human induced Pluripotent Stem Cells,iPSCs)可以有能力被开发形成许多类型的人类细胞,近日,刊登在国际杂志Blood上的一篇研究报告中,来自费城儿童医院的科学家通过研究,成功地将罕见血液病患者身上的皮肤细胞重编程成了人类诱导性多能干细胞,这就为深入理解血液疾病以及开发相应疗法提供了帮助和希望。

研究者Mitchell J. Weiss表示,编程细胞的技术发展的非常迅速,如今我们可以再分子层面上更好地理解病人个体的血细胞如何发生故障,而且也可以检测并且开发治疗患者疾病的创新性疗法。

在先天性再生障碍性贫血(DBA)中,一种突变可以阻断病人的骨髓产生正常的红细胞,最终引发严重的威胁生命的贫血。这项研究中,研究者从DBA病人身上移除成纤维细胞(皮肤细胞),在培养基中使用转录因子来将成纤维细胞重编程为iPSCs,随着iPSCs被刺激形成血液组织,就好像病人的原始突变细胞一样,此时其产生红细胞就会出现缺陷。然而当研究者修正了引发DBA的遗传缺陷后,iPSCs就会产生正常的红细胞。

刊登在这篇杂志上的第二篇研究成果中,研究者主要研究了iPSCs在青少年单核细胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia,JMML)中的作用。首先研究者通过两位JMML儿童机体来产生iPSCs,随后在培养基中对JMML操作使其产生髓样细胞进而进行增殖。

随后研究者检测了两种药物对于细胞的作用,其中每种药物都可以抑制JMML中高度激活的蛋白质;其中一种药物是MEK激酶的抑制剂,可以减少癌性细胞的增殖。研究者Weiss表示,这就为研究JMML的特殊亚型的治疗手段提供了很好的思路。

研究者的目的是开发并且控制iPSCs来应对特殊罕见的遗传性疾病,而不仅仅是DBA和JMML,还有先天性角化不良等疾病。利用iPSCs细胞系来开发一些细胞疗法最终将应用于特殊的遗传性疾病中,研究者在分子水平研究的越多,那么离开发靶向疗法来治疗患者的疾病就越接近。2013年11月13~14日,将在上海举办"2013干细胞技术临床转化应用论坛"。本次论坛将延续传统干细胞技术与应用的宗旨,深化与临床应用相结合的原则,就相关议题展开讨论。议题主要涵盖:(1)干细胞转化医学:从基础到临床的机会与挑战;(2)干细胞,再生医学与组织工程:干细胞技术在退行性疾病、遗传性疾病、神经修复、代谢疾病、再生医学等临床研究中的进展;(3)疾病特异性iPS与干细胞免疫。包括疾病特异性iPS 细胞模型在科学研究和新药筛选中的应用;以及干细胞诱导免疫耐受在自身免疫性疾病及抗免疫排斥中的应用潜力(4)癌症干细胞的研究,从基础研究到临床的应用等,敬请期待。(生物谷Bioon.com)

Patient-derived induced pluripotent stem cells recapitulate hematopoietic abnormalities of juvenile myelomonocytic leukemia

Shilpa Gandre-Babbe1, Prasuna Paluru2, Chiaka Aribeana3, Stella T. Chou1, Silvia Bresolin4, Lin Lu2, Spencer K. Sullivan1, Sarah K. Tasian5, Julie Weng6, Helene Favre6, John K. Choi7, Deborah L. French2, Mignon L. Loh6, and Mitchell J. Weiss1

Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) is an aggressive myeloproliferative neoplasm of young children initiated by mutations that deregulate cytokine receptor signaling. Studies of JMML are constrained by limited access to patient tissues. We generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from malignant cells of two JMML patients with somatic heterozygous p.E76K missense mutations in PTPN11, which encodes SHP-2, a nonreceptor tyrosine phosphatase. In vitro differentiation of JMML iPSCs produced myeloid cells with increased proliferative capacity, constitutive activation of granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), and enhanced STAT5/ERK phosphorylation, similar to primary JMML cells from patients. Pharmacological inhibition of MEK kinase in iPSC-derived JMML cells reduced their GM-CSF independence, providing rationale for a potential targeted therapy. Our studies offer renewable sources of biologically relevant human cells in which to explore the pathophysiology and treatment of JMML. More generally, we illustrate the utility of iPSCs for in vitro modeling of a human malignancy.

Ribosomal and hematopoietic defects in induced pluripotent stem cells derived from Diamond Blackfan anemia patients

Loïc Garçon1, Jingping Ge1, Shwetha H. Manjunath1, Jason A. Mills2, Marisa Apicella1, Shefali Parikh1, Lisa M. Sullivan2, Gregory M. Podsakoff3, Paul Gadue2, Deborah L. French2, Philip J. Mason1, Monica Bessler1, and Mitchell J. Weiss1,*

Diamond Blackfan anemia (DBA) is a congenital disorder with erythroid hypoplasia and tissue morphogenic abnormalities. Most DBA cases are caused by heterozygous null mutations in genes encoding ribosomal proteins. Understanding how haploinsufficiency of these ubiquitous proteins causes DBA is hampered by limited availability of tissues from affected patients. We generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from fibroblasts of DBA patients carrying mutations in RPS19 and RPL5. Compared to controls, DBA fibroblasts formed iPSCs inefficiently, although we obtained one stable clone from each fibroblast line. RPS19-mutated iPSCs exhibited defects in 40S (small) ribosomal subunit assembly and production of 18S rRNA. Upon induced differentiation, the mutant clone exhibited globally impaired hematopoiesis, with the erythroid lineage affected most profoundly. RPL5 haploinsufficient iPSCs exhibited defective 60S (large) ribosomal subunit assembly, accumulation of 12S pre-rRNA and impaired erythropoiesis. In both mutant iPSC lines, genetic correction of ribosomal protein deficiency via cDNA transfer into the "safe harbor" AAVS1 locus alleviated abnormalities in ribosome biogenesis and hematopoiesis. Our studies show that pathological features of DBA are recapitulated by iPSCs, provide a renewable source of cells to model various tissue defects and demonstrate proof of principle for genetic correction strategies in patient stem cells.

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->