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Genes & Devel:刘一凡等揭示组蛋白H3单甲基化对DNA复制延伸的影响

来源:中国科学院水生所 2013-07-30 21:46

7月24日,国际著名学术期刊《GENES & DEVELOPMENT》在线发表了题为“Impaired replication elongation in Tetrahymena mutants deficient in histone H3 Lys 27 monomethylation”的研究论文,该研究成果由中国科学院水生生物研究所原生动物功能基因组学学科组与美国密歇根大学刘一凡实验室合作完成。

在真核细胞中,核DNA被包装成染色质,以核小体为基本单元。核小体通常包含长度约为200bp的 DNA和组蛋白核心,因此,除了携带DNA具有的遗传信息外,核小体还具有大量的表观遗传信息,其中又以组蛋白翻译后修饰为主。近年来的研究表明,组蛋白修饰及相关酶类(包括乙酰化酶、去乙酰化酶和甲基转移酶等)在DNA复制中具有重要作用且与癌症等人类疾病密切相关,但对于表观遗传信息与DNA复制之间的关系,尤其是表观遗传因子对DNA复制延伸的影响等方面还知之甚少。

自2011年起,水生所缪炜研究员和密歇根大学刘一凡教授(共同通讯作者)带领的团队,利用模式生物嗜热四膜虫,在鉴定到一个甲基转移酶TXR1基因并证明其负责组蛋白H3第27号赖氨酸单甲基化这一功能的基础上,进一步发现该基因缺陷型细胞株将受到严重的DNA复制压力(如:产生大量的单链DNA、异常的DNA复制中间产物、显著激活DNA损伤应激通路等);同时利用高通量测序对野生型和TXR1敲除株细胞中的单链DNA的深入分析表明,DNA复制起点附近是受到DNA复制压力的热点区域,进而建立了根据单链DNA的位置预测四膜虫全基因组DNA复制起点的新方法;进一步对基因互作的研究表明TXR1基因可作用于Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA),而PCNA直接参与了DNA复制且在DNA复制延伸中具有重要作用。因此推测,四膜虫是通过组蛋白H3第27号赖氨酸的单甲基化与PCNA的相互作用来影响DNA复制延伸的。

该研究成果首次发现了单细胞真核生物中组蛋白H3第27号赖氨酸单甲基化与DNA复制延伸间的关系,不仅证实了真核生物中组蛋白修饰与DNA复制间保守通路的存在,而且对真核生物DNA复制起点的鉴定及其识别机制的研究具有重要意义。

水生所熊杰博士和密歇根大学高珊博士是该论文的并列第一作者。这是水生所缪炜实验室继今年3月与美国学者合作揭示四膜虫交配型决定分子基础(Plos Biology,2013,11(3):e1001518)后在四膜虫研究中的又一重要研究成果。(生物谷Bioon.com)

Impaired replication elongation in Tetrahymena mutants deficient in histone H3 Lys 27 monomethylation

Shan Gao1,10, Jie Xiong2,3,10, Chunchao Zhang4, Brian R. Berquist5, Rendong Yang6, Meng Zhao6, Anthony J. Molascon1, Shaina Y. Kwiatkowski1, Dongxia Yuan2, Zhaohui Qin6,7, Jianfan Wen3, Geoffrey M. Kapler5, Philip C. Andrews4,8,9, Wei Miao2,11 and Yifan Liu1,11

Replication of nuclear DNA occurs in the context of chromatin and is influenced by histone modifications. In the ciliate Tetrahymena thermophila, we identified TXR1, encoding a histone methyltransferase. TXR1 deletion resulted in severe DNA replication stress, manifested by the accumulation of ssDNA, production of aberrant replication intermediates, and activation of robust DNA damage responses. Paired-end Illumina sequencing of ssDNA revealed intergenic regions, including replication origins, as hot spots for replication stress in ΔTXR1 cells. ΔTXR1 cells showed a deficiency in histone H3 Lys 27 monomethylation (H3K27me1), while ΔEZL2 cells, deleting a Drosophila E(z) homolog, were deficient in H3K27 di- and trimethylation, with no detectable replication stress. A point mutation in histone H3 at Lys 27 (H3 K27Q) mirrored the phenotype of ΔTXR1, corroborating H3K27me1 as a key player in DNA replication. Additionally, we demonstrated interactions between TXR1 and proliferating cell nuclear antigen (PCNA). These findings support a conserved pathway through which H3K27me1 facilitates replication elongation.

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