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Cancer Cell:增高Par-4蛋白表达抑制小鼠乳腺癌复发

来源:生物谷 2013-06-14 10:39

2013年6月14日讯 /生物谷BIOON/--根据美国癌症协会统计,今年近40,000名妇女在美国将被诊断患有乳腺癌。这些妇女大多数并不是因为原发肿瘤而死亡,而是肿瘤复发导致最终死亡。

导致乳腺癌复发的原因一直知之甚少,但现在Perelman医学院,宾夕法尼亚大学的研究人员发现了一种关键分子在乳腺癌复发中起到关键作用,这一发现表明该分子可利用来开发潜在的新治疗策略。

Abramson Family癌症研究所癌症生物学和癌症遗传学主任Lewis A. Chodosh博士研究发现:肿瘤抑制蛋白Par-4在乳腺癌复发中起到重要作用。Par-4的下调导致肿瘤复发,在复发性乳腺癌小鼠模型中敲除Par-4基因使其表达下降后,加速肿瘤复发。相反, Par-4的过表达延迟肿瘤复发。

从人类乳腺癌患者的数据证实了这些发现,作者分析了I-SPY 1临床试验肿瘤病人,发现原发肿瘤Par-4低水平,妇女治疗响应差,且更有可能复发。这一发现刊登在本周的Cancer Cell杂志。

研究人员使用小鼠乳腺癌复发模型考察Par-4的作用。在此模型中,“开启”小鼠HER2/neu基因时,会导致小鼠患乳腺癌,诱导初级乳腺肿瘤的形成。随后,HER2/neu “关闭”后,肿瘤基本上消失,基因“开关”模拟原发性人类乳腺癌的治疗药物--抗Her2/neu剂(赫赛汀)。但是,临床上许多患者在几周和几个月内肿瘤复发,并且出现转移灶如肺。

通过研究这些成对的原发性和复发性肿瘤,Alvarez、Chodosh和他们的同事发现,相对于原发肿瘤,复发肿瘤的Par-4表达降低。当他们研究人类乳腺癌标本基因表达数据发现,低Par-4的表达与复发风险增加和新辅助治疗的反应较差相关。辅助治疗反应不佳与复发的可能性增加相关。

基于这些发现,该小组推测Par-4的下调可能使得肿瘤细胞更擅长在化疗治疗情况下幸存。研究小组随后分析是否Par-4确实可以防止乳腺癌的复发。他们发现,在小鼠模型HER2/neu基因被关闭时,原发性肿瘤收缩,Par-4的表达上升。这将导致细胞分裂有缺陷,产生有多个细胞核的细胞,这反过来又导致细胞死亡。下调Par-4的细胞,能够摆脱这种多核化过程,使细胞能够生存,并最终引起肿瘤的复发。

Alvarez说,Par-4的下调是乳腺肿瘤复发的充分必要步骤。这一结论表明,增加Par-4的表达或许可以防止复发。但Par-4是一种肿瘤抑制蛋白,通过与其它蛋白的相互作用发挥功能。它既不是酶,也不是信号受体,它不是一个传统的可成药的分子。然而,如果研究人员可以识别能控制Par-4或分子的生化途径,直接调节Par-4的活性,那调控Par-4可以增加疗效,更有效地治疗原发性乳腺癌的复发。(生物谷:Bioon.com)

Par-4 Downregulation Promotes Breast Cancer Recurrence by Preventing Multinucleation following Targeted Therapy

James V. Alvarez,et al.

Most deaths from breast cancer result from tumor recurrence, but mechanisms underlying tumor relapse are largely unknown. We now report that Par-4 is downregulated during tumor recurrence and that Par-4 downregulation is necessary and sufficient to promote recurrence. Tumor cells with low Par-4 expression survive therapy by evading a program of Par-4-dependent multinucleation and apoptosis that is otherwise engaged following treatment. Low Par-4 expression is associated with poor response to neoadjuvant chemotherapy and an increased risk of relapse in patients with breast cancer, and Par-4 is downregulated in residual tumor cells that survive neoadjuvant chemotherapy. Our findings identify Par-4-induced multinucleation as a mechanism of cell death in oncogene-addicted cells and establish Par-4 as a negative regulator of breast cancer recurrence.

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