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J.Med.Chem.:NF-κB抑制剂与紫杉醇协同用药提高后者抗肿瘤效果

来源:昆明植物研究所 2013-06-07 15:52

紫杉醇是重要的抗肿瘤天然药物之一,通过抑制微管蛋白解聚,将细胞周期阻滞在G2/M期,并最终导致肿瘤细胞凋亡。NF-κB通路与微管蛋白在肿瘤疾病网络中紧密相连。研究证实,将NF-κB抑制剂与紫杉醇协同用药可有效提高紫杉醇的治疗效果。

中国科学院昆明植物研究所赵勤实研究组赵昱博士通过将紫杉醇中的关键药效团异丝氨酸边链,与NF-κB抑制剂小白菊内酯中的药效片段——环外不饱和酮,同时构建在在taxchinin A的骨架上,设计并合成了系列全新的紫杉醇类似物。该类化合物在美国国家癌症研究中心的NCI-60筛选平台上对60株人肿瘤细胞中表现出独特的活性趋势,对结肠癌、黑色素瘤、肾癌抑制作用显著,同时促进微管蛋白聚合并抑制NF-κB通路激活从而最终导致细胞凋亡。这是目前发现的首个可同时作用于微管蛋白和NF-κB通路的双功能紫杉醇衍生物。基于该研究,提出基于天然产物的独特骨架,在其上合理构建药效团从而设计和发现新颖类天然产物药物先导化合物的设计思路。并将在今后的研究中继续使用该设计思路发现新的基于天然产物的药物先导化合物。

活性与作用机制部分得到李艳研究组苏佳的合作支持,赵昱与苏佳以共同第一作者以全文的形式在国际药物化学领域顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry上在线发表,这也是昆明植物所首次在该杂志上发表文章。

本研究获得国家自然科学基金81172941, 20802083,以及973课题2011CB915503和2009CB522303的资助。昆明植物所刘吉开研究组曾帮助送NCI活性筛选,同时得到上海有机研究所姚祝军课题组,美国北卡大学教堂山分校药学院天然产物研究室的合作支持和帮助。(生物谷Bioon.com)

生物谷推荐英文摘要

J. Med. Chem. DOI: 10.1021/jm400479p

Dual-Functional abeo-Taxane Derivatives Destabilizing Microtubule Equilibrium and Inhibiting NF-κB Activation

Taxchinin A, with a 11(15→1)-abeo-taxane skeleton, is a major, but inactive taxoid contained in leaves of Taxus chinensis. In our design of dual-functional antitumor abeo-taxane derivatives, two fragments from antitumor agents with different molecular targets (the N-acyl-3′-phenylisoserine side chain from the antimitotic agent paclitaxel and an α,β-unsaturated carbonyl system from NF-κB inhibitors) were incorporated into the scaffold of taxchinin A. The resulting compounds displayed broad inhibitory effects against proliferation of tumor cell lines, with notable selectivity toward colon cancer, melanoma, and renal cancer, when evaluated in the NCI-60 human tumor cell line screening panel. On the basis of the NCI-60 assay data, structure–activity relationship (SAR) correlations were elucidated. Mechanistic studies indicated that this new compound type can both destabilize microtubules and inhibit NF-κB activation, thereby inducing tumor cell apoptosis. This first report of the dual-functional taxoid-core compounds thus provides new opportunities for future drug development based on natural axoid scaffolds.

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