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PNAS:揭示引发肺水肿的分子机制

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来源:生物谷 2013-05-08 00:23

2013年5月8日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的一篇研究论文中,来自圣迈克尔医院的研究者通过研究发现,不管是在肺水肿还是在肺部流液等疾病中,患者的肺部不光不能维持水分含量,而且还可以让水进入到肺部组织中。

2013年5月8日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的一篇研究论文中,来自圣迈克尔医院的研究者通过研究发现,不管是在肺水肿还是在肺部流液等疾病中,患者的肺部不光不能维持水分含量,而且还可以让水进入到肺部组织中。

研究者Wolfgang Kuebler表示,通常情况下,我们机体的肺部可以将液体泵到外部空间中,此前认为当患者患有肺部水肿的时候这种向外部泵出液体的机制就可以被阻止。但是研究者在文中发现,肺水肿患者不仅仅不能够将肺部液体泵到外部空间中,反而会将外部的液体带入到肺部组织中。

这项研究对于开发肺水肿的疗法提供了新的研究思路,肺水肿是一种心脏病的常见征兆,阻断这种泵的机制,尽管看似违反直觉,实则可以对肺部起到保护作用,而且或许也是一种重要的疗法。

首先这可以解释为何常见药物呋喃苯胺酸可以治疗肺水肿,其实际上可以抑制肺部泵出液体到外部空间中去,此前认为呋喃苯胺酸可以通过对肾脏靶向作用来发挥功能。这项研究就为科学家们开发仅仅以肺部为靶点的有效药物提供了新的思路和帮助。

研究者Kuebler指出,这种将液体泵到外部空间的机制类似于在胎儿肺部中发生的机制,在子宫中,胎儿肺部可以通过将液体泵到肺部中来工作,然而当出生后,这种泵的机制就会逆转,实际上我们可以将肺水肿理解成为成年个体肺部向胎儿肺部退化的一个过程。(生物谷Bioon.com)

Chloride transport-driven alveolar fluid secretion is a major contributor to cardiogenic lung edema

Esther A. Solymosia,b,1, Stefanie M. Kaestle-Gembardtb,1, István Vadászc, Liming Wanga,d, Nils Neyeb, Cécile Julie Adrienne Chupina, Simon Rozowskya, Ramona Ruehlc, Arata Tabuchia, Holger Schulze, Andras Kapusa,f, Rory E. Mortyg, and Wolfgang M. Kueblera,b,d,f,h,2

Alveolar fluid clearance driven by active epithelial Na+ and secondary Cl− absorption counteracts edema formation in the intact lung. Recently, we showed that impairment of alveolar fluid clearance because of inhibition of epithelial Na+ channels (ENaCs) promotes cardiogenic lung edema. Concomitantly, we observed a reversal of alveolar fluid clearance, suggesting that reversed transepithelial ion transport may promote lung edema by driving active alveolar fluid secretion. We, therefore, hypothesized that alveolar ion and fluid secretion may constitute a pathomechanism in lung edema and aimed to identify underlying molecular pathways. In isolated perfused lungs, alveolar fluid clearance and secretion were determined by a double-indicator dilution technique. Transepithelial Cl− secretion and alveolar Cl− influx were quantified by radionuclide tracing and alveolar Cl− imaging, respectively. Elevated hydrostatic pressure induced ouabain-sensitive alveolar fluid secretion that coincided with transepithelial Cl− secretion and alveolar Cl− influx. Inhibition of either cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) or Na+-K+-Cl− cotransporters (NKCC) blocked alveolar fluid secretion, and lungs of CFTR−/− mice were protected from hydrostatic edema. Inhibition of ENaC by amiloride reproduced alveolar fluid and Cl− secretion that were again CFTR-, NKCC-, and Na+-K+-ATPase–dependent. Our findings show a reversal of transepithelial Cl− and fluid flux from absorptive to secretory mode at hydrostatic stress. Alveolar Cl− and fluid secretion are triggered by ENaC inhibition and mediated by NKCC and CFTR. Our results characterize an innovative mechanism of cardiogenic edema formation and identify NKCC1 as a unique therapeutic target in cardiogenic lung edema.

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