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Oncogene:抗肿瘤蛋白p53减缓放射治疗后DNA修复的机制

来源:生物谷 2013-04-23 21:26

2013年4月23日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,Moffitt癌症中心的研究人员发现,抗肿瘤蛋白p53减缓或延缓放射治疗后DNA修复机制。他们认为p53基因调节两个酶(JMJD2B和SUV39H1)的表达,这两个酶控制DNA的折叠。

据研究人员介绍,p53的活化通过促进异染色质DNA的修复使得染色体稳定,这控制附近基因的表达,确保在细胞分裂过程中染色体准确的分配。

他们的研究发表在的2月4日的Oncogene杂志上,着重描述了肿瘤p53缺乏后的结果,并揭示p53在癌症发展中新功能。

p53是一种肿瘤抑制基因,对细胞生物至关重要体,能调节细胞周期和维持遗传稳定性和抑制基因突变,有助于预防癌症。但p53的缺乏导致SUV39H1和JMJD2B水平异常,后两者在染色体结构中发挥了至关重要的作用,尤其是在DNA损伤控制和修复中。

如果肿瘤修复受损的DNA有缺陷,放射治疗将会更有效的。p53通路存在所有肿瘤中,这也许可以解释,往往辐射能不同程度杀死肿瘤细胞和正常细胞。

在这项研究中,研究人员发现p53激活JMJD2B,抑制SUV39H1,缺失JMJD2B或持续表达SUV39H1后,能延缓异染色质的DNA修复。虽然他们注意到,p53突变状态和治疗反应之间的关系上没有达成共识,但在某些特定肿瘤如乳腺癌中,p53基因突变与化疗反应良好相关。

我们可以得出结论,染色质的修饰酶SUV39H1和JMJD2B是p53保持稳定高度重复的DNA序列功能的重要介质,我们可以利用这些酶开发出新药物治疗癌症。(生物谷Bioon.com)

p53 promotes repair of heterochromatin DNA by regulating JMJD2b and SUV39H1 expression

H Zheng, L Chen, W J Pledger, J Fang and J Chen

Constitutive heterochromatin (HC) is important for maintaining chromosome stability, but also delays the repair of DNA double-strand breaks (DSBs). DSB repair in complex mammalian genomes involves a fast phase (2–6?h) in which most of the breaks are rapidly repaired, and a slow phase (up to 24?h) in which the remaining damages in HC are repaired. We found that p53 deficiency delays the slow-phase DNA repair after ionizing irradiation. p53 deficiency prevents downregulation of histone H3K9 trimethylation at the pericentric HC after DNA damage. Moreover, p53 directly induces expression of the H3K9 demethylase Jumonji domain 2 family demethylase (JMJD2b) through promoter binding. The p53 activation also indirectly downregulates expression of the H3K9 methyltransferase SUV39H1. Depletion of JMJD2b or sustained expression of SUV39H1 delays the repair of HC DNA and reduces clonogenic survival after ionizing irradiation. The results suggest that by regulating JMJD2b and SUV39H1 expression, p53 not only controls transcription but also promotes HC relaxation to accelerate a rate-limiting step in the repair of complex genomes.

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