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Nature Genet:全基因组测序发现脑肿瘤亚型新的基因突变

来源:生物谷 2013-04-15 21:03

2013年4月15日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,华盛顿大学儿科癌症基因组计划已经确定一个基因突变在一半以上的儿童脑肿瘤亚型低级别胶质瘤(LGGs)中存在。这项研究侧重于脑肿瘤被称为低级别胶质瘤(LGGs),这是一种生长缓慢的癌症,在美国,每年约有700名儿童患此类癌症。对于不能手术切除的肿瘤患者,由于这种病需长期进行治疗,并发症的存在使得疾病治疗前景依然黯淡。

在全国范围内,单纯手术只能治愈约三分之一的患者。利用全基因组测序,研究人员发现了两个基因的遗传变异几乎同时存在于LGG亚型患者体内。此亚型患者手术后不能得到治愈,这是由于肿瘤细胞侵入健康的大脑。在这项研究中,科学家发现突变占53%的弥漫型LGG。

研究人员还发现了以前不被认为与脑肿瘤相关的一个基因突变,当这一突变引入老鼠的脑胶质细胞后会引发肿瘤。这一发现刊登在4月14日的Nature Genetics杂志上。这种低级别胶质瘤亚型是一慢性疾病,但这项研究之前,我们对其遗传变异一无所知。

儿科癌症基因组计划采用新一代的全基因组测序技术,以确定那些最难以治疗的儿童和青少年癌症患者完整的癌症基因组。

我们惊讶地发现许多这些肿瘤可以追溯到一个单一的基因改变。这对于探索低级别胶质瘤更好的治疗手段是一个重要信息。这项研究对38名儿童、青少年患者肿瘤组织和正常组织样本进行全基因组测序。

虽然许多癌症存在多个基因异常,但在这项研究中,62%的肿瘤患者源于一个单一的基因改变。此前有研究表明LGGs患者MAPK/ERK信号通路异常激活。该途径参与调节细胞分裂等过程,往往在癌症中是被打乱的。然而到现在为止,参与推动LGG和某些类型的遗传改变是未知的。本研究将MAPK/ERK途径激活与FGFR1基因关联起来,该基因在脑肿瘤中是第一次被调查发现存在。其中酪氨酸激酶结构域的功能像一个开关,控制一些细胞信号转导途径包括MAPK/ERK通路。

Ellison说:全基因组测序发现了弥漫性LGGs患者MYB和MYBL1的基因重排。这些新发现的基因异常也与MAPK/ERK通路的切换相关。研究人员检查了额外100例 LGGs和LGGNTs患者的FGFR1,MYB和MYBL1突变。

总体而言,25%弥漫先LGGs患者MYB被改变,24%患者FGFR1改变。研究人员还研究了发生在极少数肿瘤中的其他突变包括BRAF,RAF1,H3F3A,ATRX,EP300和WHSC1 CHD2。Ellison说,总之新研究证实FGFR1和MYB在儿童弥漫型LGG中发挥了核心作用。(生物谷:Bioon.com)

Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas

Jinghui Zhang,et al.

The most common pediatric brain tumors are low-grade gliomas (LGGs). We used whole-genome sequencing to identify multiple new genetic alterations involving BRAF, RAF1, FGFR1, MYB, MYBL1 and genes with histone-related functions, including H3F3A and ATRX, in 39 LGGs and low-grade glioneuronal tumors (LGGNTs). Only a single non-silent somatic alteration was detected in 24 of 39 (62%) tumors. Intragenic duplications of the portion of FGFR1 encoding the tyrosine kinase domain (TKD) and rearrangements of MYB were recurrent and mutually exclusive in 53% of grade II diffuse LGGs. Transplantation of Trp53-null neonatal astrocytes expressing FGFR1 with the duplication involving the TKD into the brains of nude mice generated high-grade astrocytomas with short latency and 100% penetrance. FGFR1 with the duplication induced FGFR1 autophosphorylation and upregulation of the MAPK/ERK and PI3K pathways, which could be blocked by specific inhibitors. Focusing on the therapeutically challenging diffuse LGGs, our study of 151 tumors has discovered genetic alterations and potential therapeutic targets across the entire range of pediatric LGGs and LGGNTs.

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