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Cancer Res:顺铂耐药肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感

来源:生物谷 2013-04-04 21:29

2013年4月3日 讯 /生物谷BIOON/ --一项发表在美国癌症协会Cancer Research杂志上的最新研究证实聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1(PARP1)抑制剂对常用化疗药物顺铂耐药的癌症患者可能是一种新的治疗策略。

法国巴黎笛卡尔大学Guido Kroemer医学博士说:顺铂是最广泛使用的传统抗癌化疗药物之一。不幸的是,大多数病人只是对顺铂的治疗起短暂反应,因为他们的的癌细胞会获得耐药性。

Kroemer和他的同事们想确定顺铂耐药的癌细胞中所发生的生化改变,希望能提供线索便于找到潜在的新疗法。他们的研究集中在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中,因为非小细胞肺癌在世界各地的发病率和死亡率均较高,并且患者经常用顺铂治疗。

研究人员发现大多数耐顺铂的非小细胞肺癌细胞株有较高水平的蛋白质--聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1(PARP1)和PAR。此外,他们还发现PARP1 是超活化的。

他们在对顺铂耐药的间皮瘤、卵巢癌和宫颈癌细胞系中观察到了类似的结果。当PARP1和PAR超活化的耐顺铂非小细胞肺癌细胞系暴露于两个截然不同的PARP抑制剂后,细胞株出现死亡现象。

PAR的水平比PARP1本身更可预测肿瘤细胞对PARP抑制剂的反应,这表明PAR可能是一种有效的生物标志物来预测肿瘤对顺铂的反应。他和他的同事们然后分析是否PARP抑制剂治疗影响非小细胞肺癌细胞系移植瘤小鼠体内肿瘤的生长。他们发现,PARP抑制剂治疗能显著减缓肿瘤的生长。(生物谷:Bioon.com)

Cisplatin Resistance Associated with PARP Hyperactivation

Judith Michels,et al.

Non–small cell lung carcinoma patients are frequently treated with cisplatin (CDDP), most often yielding temporary clinical responses. Here, we show that PARP1 is highly expressed and constitutively hyperactivated in a majority of human CDDP-resistant cancer cells of distinct histologic origin. Cells manifesting elevated intracellular levels of poly(ADP-ribosyl)ated proteins (PARhigh) responded to pharmacologic PARP inhibitors as well as to PARP1-targeting siRNAs by initiating a DNA damage response that translated into cell death following the activation of the intrinsic pathway of apoptosis. Moreover, PARP1-overexpressing tumor cells and xenografts displayed elevated levels of PAR, which predicted the response to PARP inhibitors in vitro and in vivo more accurately than PARP1 expression itself. Thus, a majority of CDDP-resistant cancer cells appear to develop a dependency to PARP1, becoming susceptible to PARP inhibitor–induced apoptosis.

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