打开APP

PNAS:新研究有望提高囊性纤维化药物的疗效

  1. PNAS
  2. 囊性纤维化
  3. 治疗药物

来源:生物谷 2013-03-22 20:30

2013年3月18日 讯 /生物谷BIOON/ -- 在FDA批准Kalydeco(VX-770)一年多后,美国密苏里大学研究人员相信他们已经找到了这种药物究竟是如何工作的机制,VX-770是第一种从根本上治疗囊肿性纤维化的药物。 研究人员在最新一期的PNAS杂志上描述,他们已经重新定义了一个引发囊性纤维化的缺陷蛋白质的关键调节过程,这改变了科学家们对待这种致命遗传性疾病的研究方式。

2013年3月18日 讯 /生物谷BIOON/ -- 在FDA批准Kalydeco(VX-770)一年多后,美国密苏里大学研究人员相信他们已经找到了这种药物究竟是如何工作的机制,VX-770是第一种从根本上治疗囊肿性纤维化的药物。

研究人员在最新一期的PNAS杂志上描述,他们已经重新定义了一个引发囊性纤维化的缺陷蛋白质的关键调节过程,这改变了科学家们对待这种致命遗传性疾病的研究方式。

MU医学院的医学药理学和生​​理学教授Tzyh-Chang Hwang博士说:我们知道药物能发挥作用,但他们不知道它是如何工作或它的工作原理。

我们的论文为VX-770如何发挥作用提供了理论,并根据有关CFTR通道是如何工作的了解,我们已经确定了新的战略,来探索加强现有药物的性能。

囊性纤维化是第二个最常见的遗传性疾病,大约有3.0万美国人有囊肿性纤维化,每年估计有1000个新病例。

囊性纤维化患者的遗传缺陷,导致囊性纤维化跨膜电导调节(CFTR)蛋白质故障,一种细胞膜上的氯离子通道,它在许多身体组织保持水和盐的平衡发挥了关键的作用,如汗腺,肺,肝,胰腺和生殖器官。氯离子通道就像一个管道,使离子以非常快的速度通过通道。

囊性纤维化患者的通道是不正常,活性少。早先控制通道开启和关闭的机制也不甚明了?但我们最近在Physiology杂志上发表的论文中阐述了上述机制。

就像一个有缺陷的手感应自动水龙头,囊性纤维化患者的基因突变会导致一个错误的信号,导致整个CFTR运输氯有限。其结果是在肺部、消化道和身体的其他部位形成了厚厚的黏液积聚,从而导致严重的呼吸和消化系统问题,以及感染和糖尿病。

跟进Physiology杂志上的研究,进一步研究结果发表在PNAS上,新研究偶然发现CFTR发生了突变,MU研究人员揭示CFTR与ATP消耗非严格的耦合关系,ATP是一个在体内提供能量分子,它控制CFTR的开启和关闭。

他们认为发现控制CFTR开启和关闭的机制可以解释Kalydeco(VX-770)如何以及在何处治疗囊性纤维化。他们发现,Vx-770利用这种“非耦合”机制增强CFTR通道活性,这由野生型CFTR蛋白的实验结果结论支持。

传统上,研究人员已深知能源如何在CFTR中被利用和转移,1 分子ATP开启CFTR,离子通过,ATP分子被水解和然后CFTR关闭。在这个新的模型,我们认为CFTR使用ATP水解的能量,以履行其流通氯离子的职能,但这种耦合机制比我们想象的更具可塑性,因此可能是药物VX-770操作。CFTR是成千上万的主动转运蛋白即ABC蛋白家族一成员。

虽然CFTR与ABC可能有许多共同的结构特征,Hwang称他们为“表兄弟”,但一直不清楚CFTR和它的“表兄弟”是否可能以类似的方式工作。CFTR如何利用ATP履行其职能的新思路可能会产生更广泛含义,因为CFTR和其他ABC转运蛋白之间存在进化关系。

它开辟了治疗其他常见的疾病如癌症,心脏疾病和糖尿病的可能性,因为许多其他ABC蛋白在这些人类疾病中发挥着重要的作用。我们最近的研究提供证据表明,这些ABC转运蛋白和CFTR氯离子通道就如一个豆荚里的两颗豆子。

利用电生理技术,Hwang实验室研究CFTR开启和关闭或在单分子水平上操控CFTR。通过测量电流,Hwang实验室能够实时监测CFTR分子的活动。Sheppard表示:单个通道记录提供了一个独特的机会来实时观察单一的CFTR分子构象变化, Hwang和同事的研究解释了VX-770如何治疗囊性纤维化的机制,这是令人兴奋的。(生物谷:Bioon.com)

Vx-770 potentiates CFTR function by promoting decoupling between the gating cycle and ATP hydrolysis cycle

Kang-Yang Jiha,et al.

Vx-770 (Ivacaftor), a Food and Drug Administration (FDA)-approved drug for clinical application to patients with cystic fibrosis (CF), shifts the paradigm from conventional symptomatic treatments to therapeutics directly tackling the root of the disease: functional defects of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) chloride channel caused by pathogenic mutations. The underlying mechanism for the action of Vx-770 remains elusive partly because this compound not only increases the activity of wild-type (WT) channels whose gating is primarily controlled by ATP binding/hydrolysis, but also improves the function of G551D-CFTR, a disease-associated mutation that abolishes CFTR’s responsiveness to ATP. Here we provide a unified theory to account for this dual effect of Vx-770. We found that Vx-770 enhances spontaneous, ATP-independent activity of WT-CFTR to a similar magnitude as its effects on G551D channels, a result essentially explaining Vx-770’s effect on G551D-CFTR. Furthermore, Vx-770 increases the open time of WT-CFTR in an [ATP]-dependent manner. This distinct kinetic effect is accountable with a newly proposed CFTR gating model depicting an [ATP]-dependent “reentry” mechanism that allows CFTR shuffling among different open states by undergoing multiple rounds of ATP hydrolysis. We further examined the effect of Vx-770 on R352C-CFTR, a unique mutant that allows direct observation of hydrolysis-triggered gating events. Our data corroborate that Vx-770 increases the open time of WT-CFTR by stabilizing a posthydrolytic open state and thereby fosters decoupling between the gating cycle and ATP hydrolysis cycle. The current study also suggests that this unique mechanism of drug action can be further exploited to develop strategies that enhance the function of CFTR.

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->