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Nature:两个新基因突变引发肌萎缩性脊髓侧索硬化症

  1. Nature
  2. 基因突变
  3. 肌萎缩性脊髓侧索硬化症

来源:生物谷 2013-03-18 21:58

2013年3月17日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,以圣裘德儿童研究医院为首实施完成的一项新研究发现,在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),也被称为卢伽雷氏病等有关的退行性疾病中,两个基因突变是导致神经细胞死亡主要原因。这两个基因突变发生导致细胞内的蛋白质异常积聚,这些蛋白质在正常RNA的功能起着至关重要的作用,也与癌症有关,包括尤文氏肉瘤,骨肿瘤。

2013年3月17日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,以圣裘德儿童研究医院为首实施完成的一项新研究发现,在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),也被称为卢伽雷氏病等有关的退行性疾病中,两个基因突变是导致神经细胞死亡主要原因。这两个基因突变发生导致细胞内的蛋白质异常积聚,这些蛋白质在正常RNA的功能起着至关重要的作用,也与癌症有关,包括尤文氏肉瘤,骨肿瘤。

这一最新发现表明退行性疾病和癌症可能有共同的起源。这项研究证据表明,神经退行性疾病可能涉及RNA代谢缺陷。研究人员将这些问题与突变蛋白质特定区域联系起来,发生突变的蛋白质正常功能是不清楚的。这项研究结果发表在Nature杂志上。J. Paul Taylor医学博士表示:这项研究有助于认识到RNA代谢异常可能是引起ALS一个广泛的疾病基础。

生物化学和生物物理学系助理教授Taylor和James Shorter医学博士是这项研究的通讯作者。在美国,每年大约有5600人被发现患有ALS。这种疾病几乎总是致命的,往往是在五年内患者就出现死亡。

患者出现肌肉萎缩和瘫痪,影响到他们四肢和躯干以及他们的说话,吞咽和呼吸能力。目前还是没有治愈手段。在这个项目中,St. Jude测序基因组中外显子组部分。研究人员测序罕见的遗传性退行性疾病患者两类外显子。研究人员发现一些患者携带RNA结合蛋白质hnRNPA2B1和hnRNPA1中单一的先前未知的基因突变。蛋白质结合RNA,并帮助调节其功能。研究人员检查了517例ALS患者突变情况,他们发现两例hnRNPA1发生突变,一位病人患有遗传形式的ALS。

新的突变发生在Taylor指的朊病毒样结构域的蛋白质区域中,因为它具有与朊病毒相似之处。朊病毒是一种可以因功能需要交替变化形状的蛋白质。直到最近,我们不知道这些域存在于人类体内。

我们才刚刚开始了解它们在人类细胞中的功能。研究人员发现,朊病毒样结构域负责蛋白形状变化,后者发生于这些蛋白质转换成细长原纤维过程中。突变会加速纤维的形成,并募集正常蛋白质形成纤维。

这种募集现象也许可以解释ALS及相关疾病如何在整个神经系统中传播。Taylor推测,正常的朊蛋白样结构域的功能是组装RNA的临时结构称为颗粒。颗粒通常是短暂的,在其RNA结合蛋白的形成可以回收利用。但是,在hnRNPA2B1或hnRNPA1突变细胞中,核糖核酸颗粒积累在细胞质中,而不是被分散的。

这对RNA调控是个坏消息,对这些细胞也是坏消息,Taylor说。虽然hnRNPA2B1或hnRNPA1的突变是罕见的,数以百计的其他RNA结合蛋白具有朊病毒域。Taylor说,但原因不明的神经退行性疾病患者也可能有这些蛋白质的基因突变。(生物谷:Bioon.com)

Mutations in prion-like domains in hnRNPA2B1 and hnRNPA1 cause multisystem proteinopathy and ALS

Hong Joo Kim,et al.

Algorithms designed to identify canonical yeast prions predict that around 250 human proteins, including several RNA-binding proteins associated with neurodegenerative disease, harbour a distinctive prion-like domain (PrLD) enriched in uncharged polar amino acids and glycine. PrLDs in RNA-binding proteins are essential for the assembly of ribonucleoprotein granules. However, the interplay between human PrLD function and disease is not understood. Here we define pathogenic mutations in PrLDs of heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (hnRNPs) A2B1 and A1 in families with inherited degeneration affecting muscle, brain, motor neuron and bone, and in one case of familial amyotrophic lateral sclerosis. Wild-type hnRNPA2 (the most abundant isoform of hnRNPA2B1) and hnRNPA1 show an intrinsic tendency to assemble into self-seeding fibrils, which is exacerbated by the disease mutations. Indeed, the pathogenic mutations strengthen a ‘steric zipper’ motif in the PrLD, which accelerates the formation of self-seeding fibrils that cross-seed polymerization of wild-type hnRNP. Notably, the disease mutations promote excess incorporation of hnRNPA2 and hnRNPA1 into stress granules and drive the formation of cytoplasmic inclusions in animal models that recapitulate the human pathology. Thus, dysregulated polymerization caused by a potent mutant steric zipper motif in a PrLD can initiate degenerative disease. Related proteins with PrLDs should therefore be considered candidates for initiating and perhaps propagating proteinopathies of muscle, brain, motor neuron and bone.

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