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PNAS:发现含E3泛素蛋白连接酶新作用

  1. E3泛素蛋白连接酶
  2. 天然免疫
  3. 炎症应答
  4. 负调控

来源:生物通 2013-03-15 12:52

来自武汉大学生科院,中科院武汉病毒研究所,上海交通大学的研究人员发表了题为“E3 ligase WWP2 negatively regulates TLR3-mediated innate immune response by targeting TRIF for ubiquitination and degradation”的文章,通过多方面研究...

来自武汉大学生科院,中科院武汉病毒研究所,上海交通大学的研究人员发表了题为“E3 ligase WWP2 negatively regulates TLR3-mediated innate immune response by targeting TRIF for ubiquitination and degradation”的文章,通过多方面研究,发现了一种含WW结构域的E3泛素蛋白连接酶:WWP2能通过靶向TRIF的泛素化和降解过程,负调控TLR3介导的天然免疫和炎症应答作用。这一研究成果公布在美国《国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。

文章的通讯作者为王延轶博士,其早年毕业于北京大学生命科学学院,曾任武汉大学讲师、副教授。主要研究方向为宿主抗感染免疫应答机制。先后主持或承担过国家自然科学基金、973等多项课题。已在Molecular Cell、PNAS、Cell Research等国际知名刊物发表SCI论文多篇。

Toll样受体(Toll-like receptors ,TLRs)是一个广泛存在于昆虫、脊椎动物和植物中序列高度保守而古老的家族,它们在天然免疫中可发挥重要的抗感染免疫功能,并与免疫耐受、特异性抗感染免疫,因此参与许多疾病的发病过程,除此之外TLRs与传染病、肿瘤、心血管病、自身免疫性疾病、过敏等都有着密切关系。它亦是研究和开发新药的一个新的靶点,故受到国际医学生物学广泛关注。

研究表明,TLR3识别病毒双链RNA的过程,能触发转录因子NF-κB和干扰素调节因子3的激活,从而诱导I型干扰素和促炎性细胞因子的表达。而干扰素TIR结构域衔接蛋白( TIR-domain-containing adapter-inducing interferon,TRIF)则是TLR3介导的信号途径中必需的衔接蛋白。在这篇文章中,研究人员发现了一种靶向TRIF的TLR3介导天然免疫应答作用。

研究人员通过生化纯化实验,发现含WW结构域的E3泛素蛋白连接酶2(E3 ubiquitin ligase WW domain-containing protein 2,WWP2)是一种TRIF相关蛋白,能介导K48相关的TRIF泛素化和降解(TLR3激活后)。

如果WWP2过量表达,就会抑制TLR3介导的NF-κB和干扰素调节因子3的激活,而敲除WWP2则会获得相反的结果。研究人员还利用Wwp2基因缺陷型小鼠,进一步分析了Wwp2在天然免疫应答中的作用。结果他们得到了一致的结果。

这些研究结果表明,WWP2能通过靶向TRIF的泛素化和降解过程,负调控TLR3介导的天然免疫和炎症应答作用。(生物谷Bioon.com)

E3 ligase WWP2 negatively regulates TLR3-mediated innate immune response by targeting TRIF for ubiquitination and degradation

Yan Yang, Bing Liao, Suyun Wang, Bingru Yan, Ying Jin, Hong-Bing Shu, and Yan-Yi Wang.

Recognition of viral double-stranded RNA by Toll-like receptor 3 (TLR3) triggers activation of the transcription factors NF-κB and interferon regulated factor 3, leading to induction of type I interferons and proinflammatory cytokines. TIR-domain–containing adapter-inducing interferon-β (TRIF) is an adapter protein required for TLR3-mediated signaling. Here we identified the E3 ubiquitin ligase WW domain-containing protein 2 (WWP2) as a TRIF-associated protein by biochemical purification. WWP2 mediated K48-linked ubiquitination and degradation of TRIF upon TLR3 activation. Overexpression of WWP2 inhibited TLR3-mediated NF-κB and interferon regulated factor 3 activation, whereas knockdown of WWP2 had opposite effects. We generated Wwp2-deficient mice to further investigate the roles of Wwp2 in innate immune responses. Consistently, production of IFN-β, CCL5, TNFα, and IL-6 in response to the TLR3 ligand poly(I:C) was elevated in Wwp2?/? macrophages and Wwp2-deficient mice exhibited increased susceptibility to poly(I:C)-induced death than the control littermates. Our findings suggest that WWP2 negatively regulates TLR3-mediated innate immune and inflammatory responses by targeting TRIF for ubiquitination and degradation.

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