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Nat Struc & Mol Biol:选择性控制蛋白质的修饰或为癌症提供新型疗法

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来源:生物谷 2013-03-13 00:53

2013年3月13日 讯 /生物谷BIOON/ --蛋白质的活性是被严格调控的,不正确或者较少的蛋白质调控都会引发癌症以及慢性炎症的发生。近日,来自瑞士苏黎世大学的研究者通过研究鉴别出了一种酶类,其可以调节许多医学上相关蛋白质的活性,这项研究发现或许使得这些蛋白质可以被很好地控制用来开发一些治疗新型的癌症、炎症的疗法。

2013年3月13日 讯 /生物谷BIOON/ --蛋白质的活性是被严格调控的,不正确或者较少的蛋白质调控都会引发癌症以及慢性炎症的发生。近日,来自瑞士苏黎世大学的研究者通过研究鉴别出了一种酶类,其可以调节许多医学上相关蛋白质的活性,这项研究发现或许使得这些蛋白质可以被很好地控制用来开发一些治疗新型的癌症、炎症的疗法。相关研究成果刊登于国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上。

对于一个健康的有机体来说,其蛋白质在合适的时间被激活或者失活对于机体非常重要,相关的调节通常都是基于蛋白质结构的化学修饰作用,酶类可以吸附到蛋白质分子的特殊位点上或者移除这些位点,从而来激活或者失活蛋白质。目前研究者发现了一种医学上重要的蛋白质的失活如何被逆转。

一种ADP-核糖基水解酶被发现

一种重要的蛋白质,其参与了特定类型的乳腺癌发生、细胞压力反应以及基因表达等过程,这种蛋白质可以被ADP核糖基化。所谓的ADP-核糖基水解酶可以吸附质ADP核糖分子上,从而改变其功能。近些年来,许多ADP-核糖基水解酶被发现,其可以运输单独的或者许多ADP-核糖至不同的蛋白质上。

研究者Michael Hottiger的团队目前发现了一种新型的ADP-核糖基水解酶,研究者表示,这种巨大的超级结构域主要进行人类和闪烁古球菌中蛋白质ADP-核糖的移除。因此研究者推测,这种修饰的逆转现象是不是在别的物种中也会发生。

生物医学:可修饰酶类GSK3β的失活

这项研究中,研究者同时也证实了,ADP-核糖基水解酶可以移除GSK3β上的ADP-核糖,酶类GSK3β可以调节储存物质的合成,对于多种疾病的发生非常重要。ADP-核糖基水解酶可以使得GSK3β失活,这可以被新鉴别的酶类所逆转。

最后研究者表示,我们的研究发现揭示了,ADP-核糖可以进行有选择性地修饰和检测,这或许为研究者开发新型的癌症、炎症疗法提供帮助。(生物谷Bioon.com)

Macrodomain-containing proteins are new mono-ADP-ribosylhydrolases

Florian Rosenthal, Karla L H Feijs, Emilie Frugier, Mario Bonalli, Alexandra H Forst, Ralph Imhof, Hans C Winkler, David Fischer, Amedeo Caflisch, Paul O Hassa, Bernhard Lüscher & Michael O Hottiger

ADP-ribosylation is an important post-translational protein modification (PTM) that regulates diverse biological processes. ADP-ribosyltransferase diphtheria toxin-like 10 (ARTD10, also known as PARP10) mono-ADP-ribosylates acidic side chains and is one of eighteen ADP-ribosyltransferases that catalyze mono- or poly-ADP-ribosylation of target proteins. Currently, no enzyme is known that reverses ARTD10-catalyzed mono-ADP-ribosylation. Here we report that ARTD10-modified targets are substrates for the macrodomain proteins MacroD1, MacroD2 and C6orf130 from Homo sapiens as well as for the macrodomain protein Af1521 from archaebacteria. Structural modeling and mutagenesis of MacroD1 and MacroD2 revealed a common core structure with Asp102 and His106 of MacroD2 implicated in the hydrolytic reaction. Notably, MacroD2 reversed the ARTD10-catalyzed, mono-ADP-ribose–mediated inhibition of glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) in vitro and in cells, thus underlining the physiological and regulatory importance of mono-ADP-ribosylhydrolase activity. Our results establish macrodomain-containing proteins as mono-ADP-ribosylhydrolases and define a class of enzymes that renders mono-ADP-ribosylation a reversible modification.

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