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Cancer Cell:科学家发现黑色素瘤细胞改变代谢过程来降低BRAF抑制剂作用效果

来源:生物谷 2013-03-09 11:34

201339日讯 /生物谷BIOON/--一项由多个单位共同发表的文章称BRAF阳性恶性转移性黑色素瘤通过BRAF/MEK通路改变癌细胞的新陈代谢来对抗药物。该文章发表在近期Cancer Cell上,对提高现有治疗手段的有效性具有提示作用。

该文章的通讯作者,麻省总医院皮肤病系主任David E. Fisher博士称,我们惊异的发现施与BRAF抑制剂vemurafenib的黑色素瘤细胞能够改变产生能量的方式而保持活性。BRAF抑制剂对黑色素瘤效率有明显提高,表现在能够对大多数病人癌细胞有效并且延长数月的寿命,但是病人最终还是会复发黑色素瘤。

半数恶性黑色素瘤是由于BRAF基因突变导致的。来自于各个国家的科学家发现阻断BRAF活性能够暂时性减缓癌细胞生长。同时施与BRAF抑制剂和该通路的另一个蛋白MEK抑制剂,能够提高抗癌效果。本研究主要关注于BRAF抑制剂如何改变黑色素瘤细胞的代谢活性,寻找其他可能治疗方法。

细胞通常采用氧化磷酸化方式将葡萄糖转化为能量,该过程需要线粒体结构。许多癌细胞却采用不依赖于线粒体的通路产生ATP。麻省总院研究人员通过一系列实验发现在BRAF阳性黑色素瘤细胞中,提高的BRAF通过降低转录因子MITF来抑制氧化磷酸化过程。抑制MITF合成导致降低PGC1α水平,PGC1α能够调节线粒体的合成和功能。但是施与BRAF抑制剂的黑色素瘤细胞,MITF活性提高,能够增加氧化磷酸化基因表达产生更多线粒体。通过改变氧化磷酸化随便提供癌细胞所需能量,癌细胞对BRAF抑制剂产生抗性。

Fisher称该发现提示结合线粒体抑制剂能够提高BRAF抑制剂治疗恶性黑色素瘤的效果。科学家已经发现很多小分子能够针对线粒体功能,研究人员已经开始研究结合BRAF抑制剂和线粒体抑制剂对黑色素瘤的治疗效果。(生物谷Bioon.com

Oncogenic BRAF Regulates Oxidative Metabolism via PGC1¦Á and MITF

Rizwan Haq, Jonathan Shoag, Pedro Andreu-Perez, Satoru Yokoyama, Hannah Edelman, Glenn C. Rowe, Dennie T. Frederick, Aeron D. Hurley, Abhinav Nellore, Andrew L. Kung et al.

Activating mutations in BRAF are the most common genetic alterations in melanoma. Inhibition of BRAF by small molecules leads to cell-cycle arrest and apoptosis. We show here that BRAF inhibition also induces an oxidative phosphorylation gene program, mitochondrial biogenesis, and the increased expression of the mitochondrial master regulator, PGC1¦Á. We further show that a target of BRAF, the melanocyte lineage factor MITF, directly regulates the expression of PGC1¦Á. Melanomas with activation of the BRAF/MAPK pathway have suppressed levels of MITF and PGC1¦Á and decreased oxidative metabolism. Conversely, treatment of BRAF-mutated melanomas with BRAF inhibitors renders them addicted to oxidative phosphorylation. Our data thus identify an adaptive metabolic program that limits the efficacy of BRAF inhibitors.

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