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Nat Med.:科学家发现大脑自我保护机制

来源:生物谷 2013-02-25 14:15

2013年2月25日讯 /生物谷BIOON/--牛津大学研究人员希望通过模式动物大鼠揭示中风以及其他神经退行性疾病的机制。

牛津大学医学院系主任Alastair Buchan称,我们第一次揭示了大脑具有保护自身,保持神经元活性的能力。相关报道发表在近期的Nature Medicine 上。

中风是英国第三大杀手,每年有15万人患有中风。该病是由于大脑部分区域血液供应被切断造成的。当无血液供应的时候,由于缺少正常行使功能所必须的氧和养分,神经元会慢慢死亡。

Buchan称,一旦中风开始发作,时间就是非常关键的,部分区域细胞几分钟内开始死亡,大多数细胞是1到2小时内开始死亡。

这就解释了为什么治疗中风速度是关键。病人越快到达医院,并施与融化血栓的药物,血流越快开始,细胞损伤越少。

牛津大学研究人员最近首次发现了大脑具有自体保护机制,称之为“内源保护”。

研究人员做此研究要追溯到85年前。1926年有报道称控制记忆的区域海马区的一部分神经元在缺氧情况下能够生存,而海马的其他区域细胞却死亡。但是什么保护了该区域细胞至今仍然是个迷。

该文章第一作者Michalis Papadakis博士称,早起研究都集中在剥夺氧和葡萄糖情况下神经元如何死亡,我们直接研究抗缺氧神经元的内源保护机制。

通过模式动物大鼠,研究人员发现一类特殊的蛋白hamartin能够使细胞在缺氧缺葡萄糖情况下生存,也就是中风发病过程中。而海马缺少hamartin的细胞却在中风中死亡。

研究人员接下来发现刺激产生更多的hamartin能够产生更好的神经元保护作用。

Buchan教授称,hamartin与神经元存活高度相关,停止血供后,如果阻断hamartin神经元会死亡,一旦激活hamartin,神经元就会存活。

最后,研究人员研究人员确定了hamartin激活神经元对抗缺氧的细胞通路。

研究人员指出由于生物本身具有保护机制,那么通过开发药物模拟hamartin作用就能保护中风情况下的神经元损伤。

Buchan称,将其转化为临床还有很多路要走,但是我们首次发现了神经保护机制,我们的下一步是寻找小分子药物来模拟hamartin作用,保护神经元。我们在致力于中风研究的同时,也会着眼于其他情况下的神经元死亡,如阿尔兹海默氏病和运动神经元疾病等。(生物谷Bioon.com)

Tsc1 (hamartin) confers neuroprotection against ischemia by inducing autophagy

Michalis Papadakis, Gina Hadley, Maria Xilouri, Lisa C Hoyte, Simon Nagel, M Mary McMenamin, Grigorios Tsaknakis, Suzanne M Watt, Cynthia Wright Drakesmith, Ruoli Chen, Matthew J A Wood, Zonghang Zhao, Benedikt Kessler, Kostas Vekrellis & Alastair M Buchan

Previous attempts to identify neuroprotective targets by studying the ischemic cascade and devising ways to suppress it have failed to translate to efficacious therapies for acute ischemic stroke. We hypothesized that studying the molecular determinants of endogenous neuroprotection in two well-established paradigms, the resistance of CA3 hippocampal neurons to global ischemia and the tolerance conferred by ischemic preconditioning (IPC), would reveal new neuroprotective targets. We found that the product of the tuberous sclerosis complex 1 gene (TSC1), hamartin, is selectively induced by ischemia in hippocampal CA3 neurons. In CA1 neurons, hamartin was unaffected by ischemia but was upregulated by IPC preceding ischemia, which protects the otherwise vulnerable CA1 cells. Suppression of hamartin expression with TSC1 shRNA viral vectors both in vitro and in vivo increased the vulnerability of neurons to cell death following oxygen glucose deprivation (OGD) and ischemia. In vivo, suppression of TSC1 expression increased locomotor activity and decreased habituation in a hippocampal-dependent task. Overexpression of hamartin increased resistance to OGD by inducing productive autophagy through an mTORC1-dependent mechanism.

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