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Cell Stem Cell:揭示癌细胞代谢路径或助于白血病疗法的开发

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  4. 白血病疗法

来源:生物谷 2013-01-19 08:59

2013年1月19日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,刊登在国际著名杂志Cell Stem Cell上的一篇研究报告中,来自罗切斯特大学医学中心的研究者揭示了急性髓性白血病为何难以治愈,急性髓性白血病是一种恶性的癌症,研究者表示,引发急性髓性白血病的一类细胞的代谢速度远比癌症细胞慢的多,这或许是导致急性髓性白血病难以治愈的原因。

2013年1月19日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,刊登在国际著名杂志Cell Stem Cell上的一篇研究报告中,来自罗切斯特大学医学中心的研究者揭示了急性髓性白血病为何难以治愈,急性髓性白血病是一种恶性的癌症,研究者表示,引发急性髓性白血病的一类细胞的代谢速度远比癌症细胞慢的多,这或许是导致急性髓性白血病难以治愈的原因。

急性髓性白血病细胞缓慢的代谢对其非常重要,可以使得细胞得以长时间生存,研究者表示,在研究中发现了一种实验性药物可以针对白血病细胞这种代谢状态进行特定的攻击作用。研究者Jordan表示,以白血病干细胞的代谢路径进行靶向作用是一种特殊的方法,我们认为这可以应用于其它类型的白血病治疗中。

研究者发现,白血病干细胞是通过一种特殊的氧化磷酸化方式,在线粒体中产生其所需要的所有能量,相比较而言,其它癌细胞和正常的干细胞只能依靠称为醣酵解的二次能量来源来产生所需能量。随后研究者继续对氧化磷酸化途径进行研究,试图寻找到可以抑制该途径的方法,他们发现了一种重要的称为BCL-2的基因,该基因对于白血病干细胞能量的产生非常重要。

研究者表示,目前抑制BCL-2的药物在各制药公司都处于不同的开发阶段,而研究者发现了两种化合物而且已经在人类白血病样品中进行了检测,结果发现这两种化合物可以优先杀死未激活或者处于代谢状态的白血病干细胞。众所周知,尽管进行不断的治疗,白血病也具有长期潜伏的能力,而且会突然间发起对机体的攻击。

研究者Lagadinou说,这种疗法在针对休眠的白血病干细胞亚群上具有明显的作用,正常的干细胞并不会被这种新型化合物所影响,因为正常干细胞可以改变路径来产生其所需要的能量。在过去十几年来,研究者就开始研究这个课题了,研究开发的许多疗法都不能有效杀灭白血病的根源,也就是杀灭白血病干细胞,因此不能治愈这种疾病。

这项研究揭示了氧化磷酸化是白血病干细胞唯一的能量来源,这就为研究者开发新型疗法来抵御白血病提供了相关线索和希望。(生物谷Bioon.com)

BCL-2 Inhibition Targets Oxidative Phosphorylation and Selectively Eradicates Quiescent Human Leukemia Stem Cells

Eleni D. Lagadinou1, Alexander Sach1, Kevin Callahan1, Randall M. Rossi1, Sarah J. Neering1, Mohammad Minhajuddin1, John M. Ashton1, Shanshan Pei1, 3, Valerie Grose1, Kristen M. O’Dwyer1, 2, Jane L. Liesveld1, 2, Paul S. Brookes4, Michael W. Becker1, 2, Craig T. Jordan

Most forms of chemotherapy employ mechanisms involving induction of oxidative stress, a strategy that can be effective due to the elevated oxidative state commonly observed in cancer cells. However, recent studies have shown that relative redox levels in primary tumors can be heterogeneous, suggesting that regimens dependent on differential oxidative state may not be uniformly effective. To investigate this issue in hematological malignancies, we evaluated mechanisms controlling oxidative state in primary specimens derived from acute myelogenous leukemia (AML) patients. Our studies demonstrate three striking findings. First, the majority of functionally defined leukemia stem cells (LSCs) are characterized by relatively low levels of reactive oxygen species (termed “ROS-low”). Second, ROS-low LSCs aberrantly overexpress BCL-2. Third, BCL-2 inhibition reduced oxidative phosphorylation and selectively eradicated quiescent LSCs. Based on these findings, we propose a model wherein the unique physiology of ROS-low LSCs provides an opportunity for selective targeting via disruption of BCL-2-dependent oxidative phosphorylation.

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