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Epigenet. Chromatin:操纵组蛋白H3.3或可抹除细胞“记忆”

来源:科技日报 2013-01-20 09:34

取出一个成熟细胞并移除其身份,从而使其可成为任何种类细胞——核重组,在修复受损组织及在化疗后替换骨髓等领域具有广阔前景。2012年诺贝尔医学奖得主约翰·格登博士最新发表在《表观遗传学和染色质研究》(Epigenetics & Chromatin)杂志上的论文表明,由Hira蛋白存储的组蛋白H3.3,是将细胞核恢复多能性,即发展成为多种细胞类型的关键一步。

所有个体的细胞都有相同的DNA(脱氧核糖核酸),随着生物体的成熟,这些细胞可被重组为心脏、肺、大脑等不同类型。为实现这一目标,不同的基因或多或少会在每个细胞谱系中永久关闭。随着胚胎的生长,经一定数量的分化后,沿着某条道路走下去的细胞将不再变成其他的东西。例如,心脏细胞不能转化为肺组织,肌肉细胞也不能形成骨头。

重组DNA的一个方法是,将一个成熟细胞的细胞核转移到一个未受精的卵子中。卵子中的蛋白质及其他因子,将使DNA打开某些基因的同时关闭其他基因,直到它类似于一个多能细胞的DNA。但是,以这种方法完全抹去细胞的“记忆”似乎不太容易。

调节基因活性的机制之一是染色质,特别是组蛋白。DNA缠绕在组蛋白上,其缠绕方式的变化将改变细胞可用的基因。为了了解核重组的工作原理,格登博士领导的研究团队将小鼠的细胞核移植到青蛙的卵母细胞中,并透过显微注射方式添加了荧光标记组蛋白,以观察组蛋白在细胞和细胞核内的什么地方聚集。

研究小组使用实时显微镜明显观察到,从第10小时起,在卵母细胞中表达的H3.3组蛋白(参与基因的激活)开始并入移植的细胞核内。当研究人员查看Oct4基因(参与形成细胞多能性)处的细节情况时,他们发现H3.3组蛋白也被纳入Oct4,与此同时基因开始转录。研究小组还发现,Hira组蛋白(需要H3.3协同进入染色质)也需要核重组。

遗传专家指出,操纵H3.3的路径,或许可为完全抹除细胞“记忆”并产生一个真正的多能细胞提供一种新方法。研究表明,染色质是防止临床上常用的人为诱导重组的关键所在。(生物谷Bioon.com)

HIRA dependent H3.3 deposition is required for transcriptional reprogramming following nuclear transfer to Xenopus oocytes

Jerome Jullien1*, Carolina Astrand1, Emmanuelle Szenker2, Nigel Garrett1, Genevieve Almouzni2 and John B Gurdon1

Background Nuclear reprogramming is potentially important as a route to cell replacement and drug discovery, but little is known about its mechanism. Nuclear transfer to eggs and oocytes attempts to identify the mechanism of this direct route towards reprogramming by natural components. Here we analyze how the reprogramming of nuclei transplanted to Xenopus oocytes exploits the incorporation of the histone variant H3.3. Results After nuclear transplantation, oocyte-derived H3.3 but not H3.2, is deposited on several regions of the genome including rDNA, major satellite repeats, and the regulatory regions of Oct4. This major H3.3 deposition occurs in absence of DNA replication, and is HIRA-and transcription-dependent. It is necessary for the shift from a somatic- to an oocyte-type of transcription after nuclear transfer. Conclusions This study demonstrates that the incorporation of histone H3.3 is an early and necessary step in the direct reprogramming of somatic cell nuclei by oocyte. It suggests that the incorporation of histone H3.3 is necessary during global changes in transcription that accompany changes in cell fate.

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