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Cell Metabolism:白藜芦醇能通过LAMINA激活SIRT1

来源:Cell 2013-01-09 22:00

SIRT基因是在哺乳动物细胞中发现的,与酵母沉默信息调节因子Sir2同源性最高的同系物,被称为长寿基因,围绕这一基因已经展开了许多研究,近期来自香港大学李嘉诚医学院,港大研究与创新深圳研究院,广东医学院等处的研究人员发表了题为“Resveratrol Rescues SIRT1-Dependent Adult Stem Cell Decline and Alleviates Progeroid Features in Laminopathy-Based Progeria”的文章,发现白藜芦醇能通过LAMINA激活SIRT1,从而增加成人干细胞数量,延缓衰老。相关成果公布在Cell Metabolism杂志上。

文章的通讯作者分别是香港大学医学院周中军博士,以及刘宝华博士。周中军博士在胞外基质和金属蛋白酶基因研究领域有很高的造诣,在Nature系列杂志上发表了多篇有影响的论文,开创了用转基因动物研究早老症的新方向。

阐释寿命调控机制,实现延缓衰老、延长寿命的目的一直以来是人们关注的焦点及自然科学研究的热点。沉默信息调节蛋白2(Sir2),因其自身独特的生物学性质和功能,成为调控寿命基因研究的热点。而SIRT则是其在哺乳动物细胞中发现的同系物,近年来对于这一作用因子通过调控其下游作用元件发挥生理功能的研究受到追捧,但还需要更深入的了解其中具体的分子作用机制。

一般认为,白藜芦醇是与SIRT1相互作用的主要因子之一,但此前的一项研究指出SIRT1并不是白藜芦醇的靶蛋白,而在这篇文章中,研究人员发现白藜芦醇是通过结合衰老中变异的人体蛋白LAMINA,从而活化长寿基因SIRT1,延缓衰老症状的,并且研究人员也通过小鼠实验证明,喂食白藜芦醇的早老症小鼠能延长其寿命。

白藜芦醇(Resveratrol)是葡萄和红酒中的一种备受关注的天然产物,之前的研究发现这种酚类衍生物在糖尿病及肥胖症的预防、改善方面可能发挥了重要作用。

研究人员通过早老症小鼠研究发现,早老症小鼠是因为体内蛋白LaminA出现变异,导致其身体产生大量早老素,而长寿基因SIRT1的活性也因此下降,导致干细胞数目和活性下降,身体机能随之逐渐衰老。

随后他们又发现白藜芦醇可以对抗这种衰老,其作用的分子机制是通过结合LaminA,激活活性有所下降的SIRT1,令其再次复活,增加干细胞数量,从而延缓衰老过程。为了证明这一点,研究人员给20只患上早老症的小鼠喂食白藜芦醇液体,每周喂饮约1-2mg,另外一组同样数量为20只的小鼠对照组则不喂食。结果发现,喂食了白藜芦醇的小鼠能存活5-7个月,比对照组平均长寿长,并且骨密度也增加了7%,体重增加30%。

这将有助于开发抗衰老药物,而且也有助于研发针对人类寿命,和退化性疾病如骨质疏松症的药物研发。

此前来自美国国立卫生研究院,中山大学药学院的研究人员发现白藜芦醇并不如以往认为的那样,是直接作用于与衰老相关的蛋白,而是通过抑制调节能量代谢的磷酸二酯酶。

研究人员追踪加入了白藜芦醇的细胞的代谢情况,结果发现白藜芦醇的活性需要一种腺苷酸活化蛋白激酶AMPK的参与,这与之前所认为的白藜芦醇主要是与衰老有关的沉默调节蛋白1(sirtuin 1)相互作用的观点不同——几年前,研究人员曾发现白藜芦醇似乎可以通过激活Sirtuin蛋白家族中的蛋白,从而改善与线粒体功能障碍相关的代谢紊乱。(生物谷Bioon.com)

Resveratrol Rescues SIRT1-Dependent Adult Stem Cell Decline and Alleviates Progeroid Features in Laminopathy-Based Progeria

Baohua Liu, Shrestha Ghosh, Xi Yang, Huiling Zheng, Xinguang Liu, Zimei Wang, Guoxiang Jin, Bojian Zheng, Brian K. Kennedy, Yousin Suh, Matt Kaeberlein, Karl Tryggvason, Zhongjun Zhou

Abnormal splicing of LMNA gene or aberrant processing of prelamin A results in progeroid syndrome. Here we show that lamin A interacts with and activates SIRT1. SIRT1 exhibits reduced association with nuclear matrix (NM) and decreased deacetylase activity in the presence of progerin or prelamin A, leading to rapid depletion of adult stem cells (ASCs) in Zmpste24/ mice. Resveratrol enhances the binding between SIRT1 and A-type lamins to increases its deacetylase activity. Resveratrol treatment rescues ASC decline, slows down body weight loss, improves trabecular bone structure and mineral density, and significantly extends the life span in Zmpste24/ mice. Our data demonstrate lamin A as an activator of SIRT1 and provide a mechanistic explanation for the activation of SIRT1 by resveratrol. The link between conserved SIRT1 longevity pathway and progeria suggests a stem cell-based and SIRT1 pathway-dependent therapeutic strategy for progeria.

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