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Cell Res:Sox2促进诱导多能干细胞形成的miRNA/DNMT机制

来源:同济大学 2013-01-04 21:09

近期同济大学生命科学与技术学院的研究人员又再次发表论文,发现了Sox2促进诱导多能干细胞形成的miRNA/DNMT机制,这将有助于解析今年诺贝尔生理/医学奖获奖项目:诱导多能干细胞研究领域。这一研究成果公布在12月25日的Cell Research文章。

iPSC具有和胚胎干细胞(ESC)类似的特征和功能,却极大程度避免了ESC研究和应用中面临的伦理和排斥等诸多障碍,因此这一新技术给基于干细胞的个性化治疗和再生医学带来了光明的前景。诺贝尔奖得主Yamanaka教授及后来的大量研究都表明Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc(OSKM)等转录因子对iPSC的形成具有至关重要的作用,但是对于上述转录因子激发iPSC形成的机制尚不明确。

在这篇文章中,研究人员发现了内源miRNA-29b介导关键重编程因子Sox2的功能,并直接调控DNA甲基转移酶(DNMT3a/3b),从而调节诱导多能干细胞(iPSC)形成。

领导这一研究的是同济大学生命科学与技术学院康九红教授,第一作者分别为博士生郭旭东和刘起东。

之前的研究显示利用DNA甲基化酶抑制剂(5-AZA)抑制DNA甲基转移酶(DNMT)活性可以显着提高iPSC的形成效率,而DNMT缺失的iPSC分化潜能受到限制,显示DNMT在iPSC形成中具有非常关键而复杂的作用,在iPSC形成前期,DNMT是需要克服的“障碍”,后期是正常功能必需的分子。

这项研究也发现,在iPSC形成过程中,DNMT3a/3b的表达呈现先降低后升高的变化趋势。那么,在iPSC形成过程中,OSKM是如何对细胞内的DNMT水平进行精细调控,使得最终形成的iPSC具有正常和稳定的基因转录调控模式,以及正常的发育潜能呢?

这项研究成果首次发现,小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)中一个内源性的小非编码RNA(miR-29b)能够在诱导早期过程中特异性的介导重编程因子Sox2的调节作用,并直接作用于下游基因Dnmt3a和Dnmt3b的3’UTR区域而降低其表达水平,从而提高iPSC的诱导效率。

同时,利用miR-29b和四因子共同诱导得到的iPSC具有与ESC类似的特征和完整的发育潜能,并且发现miR-29b –DNMT signaling参与的DNA甲基化相关事件还参与调节成纤维细胞重编程中的细胞类型转变(MET),以及维持关键印记区域(Dlk1-Dio3区域)的激活状态。

这些研究结果显示miR-29b是体细胞重编程过程中DNMT的一个内源调节者,既有助于提高iPSC的诱导效率,又能通过调控MET相关基因表达和关键基因区域转录而保持iPSC发育完整性。因此这一研究成果增加了我们对关键重编程因子Sox2参与调节iPSC形成的miRNA机制了解,同时对重编程过程中如何获得完整形态的iPSC也具有一定的指导意义。

在此前的关于G蛋白偶联受体的研究中,同济大学,中科院的研究人员在研究GPCR与该疾病关系时发现,有一类GPCR(A2B腺苷受体,A2BAR)在MS的动物模型EAE小鼠上随疾病进程表达显着提高。A2BAR与其配体腺苷的结合能力较弱,一般需要高浓度的腺苷才激活。而在炎症,缺氧等应激状态,体内腺苷水平会极大提高而激活A2BAR。利用A2BAR敲除小鼠及A2BAR特异性拮抗剂,研究人员发现阻断A2BAR的信号转导可以有效抑制疾病的进程。

并且通过进一步研究发现,位于抗原递呈的树突状细胞(DC)表面的A2BAR对炎性因子IL-6的分泌至关重要,抑制A2BAR刺激的IL-6分泌可以有效抑制下游T效应细胞的分化,从而缓解疾病的发生。机制研究发现A2BAR主要是通过激活PLC-PKC及p38 MAPK两条通路来刺激IL-6分泌的。(生物谷Bioon.com)

microRNA-29b is a novel mediator of Sox2 function in the regulation of somatic cell reprogramming

Xudong Guo1,*, Qidong Liu1,*, Guiying Wang1, Songcheng Zhu1, Longfei Gao1, Wujun Hong1, Yafang Chen1, Minjuan Wu2, Houqi Liu2, Cizhong Jiang1 and Jiuhong Kang1

Fibroblasts can be reprogrammed into induced pluripotent stem cells (iPSCs) by the application of Yamanaka factors (OSKM), but the mechanisms underlying this reprogramming remain poorly understood. Here, we report that Sox2 directly regulates endogenous microRNA-29b (miR-29b) expression during iPSC generation and that miR-29b expression is required for OSKM- and OSK-mediated reprogramming. Mechanistic studies show that Dnmt3a and Dnmt3b are in vivo targets of miR-29b and that Dnmt3a and Dnmt3b expression is inversely correlated with miR-29b expression during reprogramming. Moreover, the effect of miR-29b on reprogramming can be blocked by Dnmt3a or Dnmt3b overexpression. Further experiments indicate that miR-29b-DNMT signaling is significantly involved in the regulation of DNA methylation-related reprogramming events, such as mesenchymal-to-epithelial transition (MET) and Dlk1-Dio3 region transcription. Thus, our studies not only reveal that miR-29b is a novel mediator of reprogramming factor Sox2 but also provide evidence for a multistep mechanism in which Sox2 drives a miR-29b-DNMT signaling axis that regulates DNA methylation-related events during reprogramming

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