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Neuron:治疗阿尔茨海默氏症的潜在新靶点ApoE

来源:生物谷 2012-12-06 18:22

2012年12月6日讯 /生物谷BIOON/ --尽管研究人员尽了最大努力,但目前仍没有药物可以减缓或扭转阿尔茨海默氏病。阿尔茨海默氏病是一种渐进和致命的神经退行性疾病。今天,Gladstone研究所的科学家们提出了一种新的研究途径,有可能改变这一切。

在最新一期的Neuron杂志上,Robert Mahley博士在分子和细胞水平阐述了一个重要的蛋白质载脂蛋白E4在促进老年痴呆症发生发展中的重要作用。
 
当前,超过540万美国人患有阿尔茨海默氏症,每年的医疗费用高达200亿美元。据专家估计,到2050年,将有1600万美国人患阿尔茨海默氏症。然而,最令人担忧的是每一个晚期阶段临床试验的阿尔茨海默氏症药物,即使是那些在临床前研究中有疗效的均以失败告终。因此,研究人员正在检查所有潜在的生物指标。

大多数研究都集中在与阿尔茨海默氏症相关的两个关键蛋白,β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白。Aβ和tau蛋白积聚在这些患者的大脑中,但阿尔茨海默氏症是一个众多分子参与的复杂疾病。临床试验中针对Aβ和tau蛋白的药物尚未获得成功,而研究人员新近发现载脂蛋白E4(apoE4)或许也是疾病的治疗靶标之一。

ApoE4蛋白是由基因ApoE4生成的。ApoE4有两个其他亚型或变种,ApoE2和ApoE3,都各自影响疾病的发展。ApoE4长期以来被认为与阿尔茨海默氏症风险增加相关联,而其他两个变体与疾病低风险相关联。ApoE4也被证实与其他神经系统疾病包括帕金森氏症和多发性硬化症等相关。

即使载脂蛋白E4与多种神经系统疾病相关,但载脂蛋白E基因本身正常的脑功能中也起着至关重要的作用。
 
APOE蛋白质是极其重要的,因为它可以帮助修复损伤的脑细胞。当脑细胞或神经元被破坏或因压力而创伤,他们产生的载脂蛋白E基因可以帮助修复损害。

然而,载脂蛋白E4形成的蛋白质不像ApoE2或APOE3,其折叠方式可能会导致疾病。神经元ApoE4的产生可以引发了一连串的事件,随着时间的推移,有时会导致神经元变性和细胞死亡。例如,有证据表明当载脂蛋白E4产生时,一种酶剪了蛋白质的某一片段,产生的apoE4片段可以破坏细胞的正常功能。

ApoE4也中断了正常细胞清除多余Aβ的功能。其结果是,Aβ继续聚集毒害细胞,损害神经元功能。这种复杂的多层次的机制也许可以解释为什么靶向Aβ和tau的药物都失败了。

但是,如果我们纠正载脂蛋白E4蛋白的形状,我们可以有一个真正的机会减慢甚至停止疾病发展。为实现这些目标,研究人员已经开发候选药物转换载脂蛋白E4的分子结构和功能。(生物谷:Bioon.com)

Apolipoprotein E Sets the Stage: Response to Injury Triggers Neuropathology.

Robert W. Mahley, Yadong Huang

Apolipoprotein (apo) E4 is the major genetic risk factor for Alzheimer’s disease and is associated with poor clinical outcome following traumatic brain injury and other neuropathological disorders. Protein instability and an isoform-specific apoE property called domain interaction are responsible for these neuropathological effects. ApoE4 is the most neurotoxic isoform and can induce neuropathology through various cellular pathways. Neuronal damage or stress induces apoE synthesis as part of the repair response; however, when apoE4 is expressed in neurons, its unique conformation makes it susceptible to proteolysis, resulting in the generation of neurotoxic fragments. These fragments cause pathological mitochondrial dysfunction and cytoskeletal alterations. Here, we review data supporting the hypothesis that apoE4 (> apoE3 > apoE2) has direct neurotoxic effects and highlight studies showing that blocking domain interaction reverses these detrimental effects.

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