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J Immunol:帕金森氏病患者脑细胞变性的分子机制

来源:生物谷 2012-11-21 18:35

2012年11月21日 讯 /生物谷BIOON/ --解读是什么原因导致帕金森氏病患者脑细胞变性仍然是一个令人费解的科学挑战。不过,近来斯克里普斯研究所(TSRI)科学家领导的研究小组指出了帕金森氏症小鼠模型中控制脑细胞损伤的一个关键因素。这一发现可能导致新治疗方式来治疗帕金森氏在。

研究小组由TSRI神经科学家Bruno Conti领导,相关研究论文发表在2012年11月19日的Journal of Immunology杂志上。

帕金森氏病约影响1%的60岁以上的人。其中已知的帕金森氏病致病原因为某几个基因和一些毒素因素。然而,大多数帕金森氏症的致病仍然不明,该研究者认为这种疾病可能遗传和环境因素相结合导致的。

神经炎症及其调控因子是帕金森氏症神经元丢失的主要推动因子,但如何将这些因素与多巴胺能神经元损伤联系起来到现在为止仍不清楚。

Conti和他的团队将免疫系统的炎症反应与多巴胺能神经元损伤相联系。通过搜寻人类基因组数据库后,团队注意到编码白细胞介素13受体α-1链(IL-13Ra1)的基因,该基因位于PARK12位点,是已知的帕金森氏症发病相关基因。
 
IL-13rα1是调解白细胞介素13(IL-13)和白细胞介素4(IL-4)作用的主要因子,随着学习的深入,研究人员得出了令人吃惊的发现,在小鼠大脑中,IL-13Ra1只在多巴胺能神经元表面上存在。

实验中,该研究小组用表达或缺乏IL-13Ra1的小鼠,然后比较大脑区域多巴胺能神经元的数量。研究人员预计敲除IL-13受体会增加炎症,并导致神经元的损失会进一步恶化。相反,神经元变得更好。

鉴于细胞不表达受体时功能较佳,研究团队探讨了表达IL-13Rα1的多巴胺能神经元暴露于IL-13或IL-4后是否发生损害。

然而,当科学家将神经元暴露于氧化合物下后,他们发现IL-13和IL-4大大增强了氧化应激的细胞毒作用。

这一发现也表明抗炎性细胞因子能促进神经元的丢失。在他们的文章中,作者指出,他们并未证实了炎症是良性的,但IL-13和IL-4对表达IL-13Rα1的神经元可能是有害的,尽管IL-13和IL-4的作用是最终减轻炎症反应。

这项研究还表明IL-13受体系统可能是帕金森氏症一个主要的调控分子途径。例如,一些研究表明帕金森氏多见于男性,而IL-13Rα1基因位于X染色体上。
 
此外,研究人员表示假如进一步的研究需证实IL-13受体在人类多巴胺能神经元中的作用以类似小鼠中的方式发挥,那该研究发现为解决帕金森氏症发病根本原因铺平了道路。(生物谷:Bioon.com)

Cutting Edge: IL-13Rα1 Expression in Dopaminergic Neurons Contributes to Their Oxidative Stress–Mediated Loss following Chronic Peripheral Treatment with Lipopolysaccharide.

Brad E. Morrison, Maria Cecilia Garibaldi Marcondes, Daniel K. Nomura, Manuel Sanchez-Alavez, Alejandro Sanchez-Gonzalez, Indrek Saar, Kwang-Soo Kim, Tamas Bartfai, Pamela Maher, Shuei Sugama, and Bruno Conti.

Inflammation and its mediators, including cytokines and reactive oxygen species, are thought to contribute to neurodegeneration. In the mouse brain, we found that IL-13Rα1 was expressed in the dopaminergic (DA) neurons of the substantia nigra pars compacta, which are preferentially lost in human Parkinson’s disease. Mice deficient for Il13ra1 exhibited resistance to loss of DA neurons in a model of chronic peripheral inflammation using bacterial LPS. IL-13, as well as IL-4, potentiated the cytotoxic effects of t-butyl hydroperoxide and hydrogen peroxide on mouse DA MN9D cells. Collectively, our data indicate that expression of IL-13Rα1 on DA neurons can increase their susceptibility to oxidative stress–mediated damage, thereby contributing to their preferential loss. In humans, Il13ra1 lies on the X chromosome within the PARK12 locus of susceptibility to Parkinson’s disease, suggesting that IL-13Rα1 may have a role in the pathogenesis of this neurodegenerative disease.

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