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Nat Genet:研究人员确定诱发子宫癌的罕见新基因

来源:生物谷 2012-10-29 10:18

2012年10月29日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,研究人员发现了几个基因突变与子宫癌的某一最致命类型浆液性子宫内膜癌有关。研究人员描述了三个基因是如何经常在浆液性子宫内膜癌中改变的,证实了这三个基因驱动肿瘤的发展。这一发现刊登在10月28日的Nature Genetics杂志上。

在美国,子宫内膜或子宫内膜癌症是最常见的妇科恶性肿瘤。约47000多美国妇女被诊断出患有此类疾病,每年约8000人死亡。
 
它的三个主要亚型,子宫内膜癌,浆液性卵巢癌和子宫内膜透明细胞癌,由一些不同的基因突变导致,并有不同的预后。80%左右患者为子宫内膜癌。

2〜10%的子宫癌患者包括浆液性卵巢癌不响应治疗。浆液性子宫内膜癌患者的5年生存率是45%,子宫内膜透明细胞癌患者生存率为65%为,另一亚型为91%。

Daphne W. Bell博士表示:浆液性子宫内膜肿瘤占子宫内膜癌死亡人数的39%。

为了确定浆液性子宫内膜癌发生了哪些基因改变,Bell博士和她的团队进行了全面的基因组研究,测序了肿瘤患者外显子。

外显子组测序是一个强大的工具,Bell博士的团队专注于罕见的浆液性子宫内膜癌。在研究中,通过检查浆液性肿瘤组织和13例相匹配的正常组织。美国国家癌症研究所和马萨诸塞州总医院的病理学家处理了26个组织样本,随后在美国国立卫生研究院校内测序中心进行了全基因组测序。

随着外显子组数据在手,研究人员过滤百万个数据点来定位基因突变。分析了肿瘤和其匹配的健康组织的任何突变情况,寻找只发生在肿瘤细胞中的突变。

结果发现9个基因的改变可能是驱动浆液性子宫内膜癌的基因。9个基因中有三个被公认为癌症启动基因。为了进一步验证,研究人员测序了其他6个基因,每个基因在40个额外的浆液性子宫内膜肿瘤组织中进行测序。他们发现三个基因CHD4,FBXW7和SPOP在浆液性子宫内膜癌中具有统计学上的改变。
 
该小组还发现,这三个基因组的突变发生在40%的浆液性子宫内膜癌患者中, 而在子宫内膜癌其他亚型患者中只占15%至26%。Bell博士说:这一发现确实改变了我们对浆液性子宫内膜癌的理解,可能有助于本病遗传机制的研究,但研究结果主要来源于少数基因组测序数据,这大大限制了研究结果的可靠性。(生物谷:Bioon.com)

Exome sequencing of serous endometrial tumors identifies recurrent somatic mutations in chromatin-remodeling and ubiquitin ligase complex genes.

Matthieu Le Gallo, Andrea J O'Hara, Meghan L Rudd, Mary Ellen Urick, Nancy F Hansen, Nigel J O'Neil, Jessica C Price, Suiyuan Zhang, Bryant M England, Andrew K Godwin, Dennis C Sgroi, NIH Intramural Sequencing Center (NISC) Comparative Sequencing Program, Philip Hieter, James C Mullikin, Maria J Merino & Daphne W Bell.

Endometrial cancer is the sixth most commonly diagnosed cancer in women worldwide, causing ~74,000 deaths annually1. Serous endometrial cancers are a clinically aggressive subtype with a poorly defined genetic etiology. We used whole-exome sequencing to comprehensively search for somatic mutations within ~22,000 protein-encoding genes in 13 primary serous endometrial tumors. We subsequently resequenced 18 genes, which were mutated in more than  tumor and/or were components of an enriched functional grouping, from 40 additional serous tumors. We identified high frequencies of somatic mutations in CHD4 (17%), EP300 (8%), ARID1A (6%), TSPYL2 (6%), FBXW7 (29%), SPOP (8%), MAP3K4 (6%) and ABCC9 (6%). Overall, 36.5% of serous tumors had a mutated chromatin-remodeling gene, and 35% had a mutated ubiquitin ligase complex gene, implicating frequent mutational disruption of these processes in the molecular pathogenesis of one of the deadliest forms of endometrial cancer.

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