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Nature:揭示黑色素瘤细胞逃避免疫系统机制

来源:生物谷 2012-10-11 22:56

2012年10月11日 讯 /生物谷BIOON/ --黑色素瘤是非常危险的,这是因为它倾向于在早期就转移到其他组织。新的治疗方法借助于免疫防御能够找出和破坏恶性肿瘤细胞的能力。然而,这种策略经常只是暂时有效的。在一项新研究中,来自德国波恩大学的研究人员发现为何是这个情形。在这种治疗方法导致的炎症反应中,肿瘤细胞暂时地改变它们的外部特征,因而对免疫防御细胞而言是隐形的。这种知识为进一步改善联合疗法奠定重要的基础。相关研究结果于近期在线刊登在Nature期刊上。

多年来,在波恩大学医院实验性皮肤病学实验室主任Thomas Tüting教授的领导下,研究人员研究了利用肿瘤特异性的免疫防御细胞进行免疫疗法的效果。

肿瘤细胞就像是披着羊皮的狼

在利用先天地患上黑色素瘤的小鼠进行试验中,研究人员能够利用所谓的细胞毒性T细胞来破坏晚期肿瘤。论文第一作者Jennifer Landsberg博士和Judith Kohlmeyer博士解释道,“但是它们很快就会复发,就像它们在医院内病人中表现的一样。”这种治疗方法促发炎症。如今,研究人员发现黑色素瘤细胞通过这种相伴随的炎症反应准确地改变它们的外部特征。另一名论文第一作者Marcel Renn说,“它们就像披着羊皮的狼,因此能够逃避防御细胞的检测和破坏。”

免疫系统能够对抗肿瘤,但是它也能保护它们

疗法抵抗性的黑色素瘤与很多免疫系统的巨噬细胞表现出更强的炎症反应。这些免疫细胞主要释放出来的一种被称作肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)的信使分子在实验室盘碟中能够直接改变黑色素瘤细胞的特征。Tüting教授解释道,“免疫系统就好比是一把双刃剑。它能够抵抗它,但是它也能保护它。”这种肿瘤组织发生的如此变化对于疗法抵抗性的产生可能是特别重要的。Tüting教授评论道,“根据最近的发现,利用阻止肿瘤细胞中信号传递的抑制剂进行治疗也受到免疫系统的影响。”

黑色素瘤细胞失去它们的典型特征

分子遗传研究揭示来自疗法抵抗性肿瘤的黑色素瘤细胞失去了色素细胞的典型特征。相反,它们表现出结缔组织细胞的特征。论文共同作者Michael Hölzel教授说,“可能的情形是黑色素瘤细胞非常容易地经历这种特征的变化,这是因为它们起源于神经嵴细胞的胚胎发育,而这也能够形成结缔组织和神经细胞。”

研究结果也能适合于人类

研究人员利用在盘碟中的人黑色素瘤细胞和多种相关联的防御细胞也能够复制从实验室小鼠研究中获得的初始发现。黑色素瘤细胞同样地与TNF-α相互作用,同时丧失色素细胞的特征,因而不再被色素细胞特异性防御细胞检测到。不过,其他能够寻找出黑色素瘤细胞中遗传变化的防御细胞对它们的检测则不受到这种影响。

重要发现有助于开发出新的治疗策略

一旦TNF-α不再对人黑色素瘤细胞和小鼠黑色素瘤细胞产生影响,那么它们就再次获得色素细胞的特征。这样,所有免疫防御细胞再次能够检测到和抵抗这些癌细胞。所有这些发现有助于人们开发出新的治疗策略。(生物谷Bioon.com)

Melanomas resist T-cell therapy through inflammation-induced reversible dedifferentiation

Jennifer Landsberg, Judith Kohlmeyer, Marcel Renn, Tobias Bald, Meri Rogava, Mira Cron, Martina Fatho, Volker Lennerz, Thomas Wölfel, Michael Hölzel & Thomas Tüting

Adoptive cell transfer therapies (ACTs) with cytotoxic T cells that target melanocytic antigens can achieve remissions in patients with metastatic melanomas, but tumours frequently relapse. Hypotheses explaining the acquired resistance to ACTs include the selection of antigen-deficient tumour cell variants and the induction of T-cell tolerance6. However, the lack of appropriate experimental melanoma models has so far impeded clear insights into the underlying mechanisms. Here we establish an effective ACT protocol in a genetically engineered mouse melanoma model that recapitulates tumour regression, remission and relapse as seen in patients. We report the unexpected observation that melanomas acquire ACT resistance through an inflammation-induced reversible loss of melanocytic antigens. In serial transplantation experiments, melanoma cells switch between a differentiated and a dedifferentiated phenotype in response to T-cell-driven inflammatory stimuli. We identified the proinflammatory cytokine tumour necrosis factor (TNF)-α as a crucial factor that directly caused reversible dedifferentiation of mouse and human melanoma cells. Tumour cells exposed to TNF-α were poorly recognized by T cells specific for melanocytic antigens, whereas recognition by T cells specific for non-melanocytic antigens was unaffected or even increased. Our results demonstrate that the phenotypic plasticity of melanoma cells in an inflammatory microenvironment contributes to tumour relapse after initially successful T-cell immunotherapy. On the basis of our work, we propose that future ACT protocols should simultaneously target melanocytic and non-melanocytic antigens to ensure broad recognition of both differentiated and dedifferentiated melanoma cells, and include strategies to sustain T-cell effector functions by blocking immune-inhibitory mechanisms in the tumour microenvironment.

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