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Science:另类的阿片类药物成瘾机制

来源:生物谷 2012-10-07 14:29

在医学上,吗啡为镇痛药,可卡因为局部麻醉药,因具强成瘾性,而归为毒品,受严格监管,但二者的成瘾机制却不尽相同。最近,纽约西奈山医学院研究人员通过相关的小鼠研究,指出长期接触吗啡对大脑产生的作用与可卡因产生的相反,提出了阿片成瘾基础的新见解。

在此研究中,研究人员发现一种名为脑源性神经营养因子(BDNF)的蛋白,该蛋白在可卡因成瘾中表达增加,而在阿片类药物成瘾中被抑制。

BDNF是中枢和外周神经系统几种功能的关键蛋白,尤其是生成新神经细胞与协助现有细胞存活方面。另外,BDNF还能激活中枢的奖赏中心。服用吗啡和可卡因后,呈现的BDNF反应完全不同,吗啡通过抑制BDNF活性而成瘾,但可卡因却通过提高BDNF活性来起作用。

而且,吗啡与可卡因激活奖赏中心的方式也不同,可卡因能提高大脑伏核区域中的BDNF水平,导致奖赏中心被激活;吗啡在大脑伏核内却不引起任何反应, 通过耗竭大脑腹侧被盖区(VTA)内的BDNF来激活奖赏中心,以达慢性成瘾,因为当在小鼠VTA内补充BDNF时,奖赏中心则被抑制,而在伏核内补充BDNF也不会激活奖赏中心。

此外,研究人员还从基因表达水平分析了大脑伏核内的吗啡诱导性变化,发现基因sox11和gadd45g介导了大脑的吗啡反应,从而阻止成瘾性形成。

该研究不但为吗啡成瘾分子基础提供了重要见解,还首次指明,BDNF在阿片类药物成瘾中作用不象兴奋剂成瘾那样,是一种负调节剂角色。尽管这还需要进一步研究证实,研究中所确定的基因可能成为防止成瘾的有用靶点。相关研究数据还显示,在抗阿片类药物成瘾方面,VTA内补充BDNF可能是一个可行疗法。

相对于可卡因来说,BDNF对吗啡的反应是反向的,继续研究这种反向作用可能有助于研究人员确定多种药物合用如何影响大脑。(生物谷bioon.com)

BDNF Is a Negative Modulator of Morphine Action

J. W. Koo, M. S. Mazei-Robison, D. Chaudhury, B. Juarez, Q. LaPlant, D. Ferguson, J. Feng, H. Sun, K. N. Scobie, D. Damez-Werno, M. Crumiller, Y. N. Ohnishi, Y. H. Ohnishi, E. Mouzon, D. M. Dietz, M. K. Lobo, R. L. Neve, S. J. Russo, M.-H. Han, E. J. Nestler.

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a key positive regulator of neural plasticity, promoting, for example, the actions of stimulant drugs of abuse such as cocaine. We discovered a surprising opposite role for BDNF in countering responses to chronic morphine exposure. The suppression of BDNF in the ventral tegmental area (VTA) enhanced the ability of morphine to increase dopamine (DA) neuron excitability and promote reward. In contrast, optical stimulation of VTA DA terminals in nucleus accumbens (NAc) completely reversed the suppressive effect of BDNF on morphine reward. Furthermore, we identified numerous genes in the NAc, a major target region of VTA DA neurons, whose regulation by BDNF in the context of chronic morphine exposure mediated this counteractive function. These findings provide insight into the molecular basis of morphine-induced neuroadaptations in the brain's reward circuitry.

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