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抑制干扰素γ受体减少小鼠干细胞移植后并发症

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来源:生物谷 2012-09-28 11:38

2012年9月28日 电 /生物谷BIOON/ --近日,华盛顿大学医学院研究人员在一项新研究中发现了减少白血病小鼠移植造血干细胞后,危及生命的并发症的方法。 约50%的白血病患者在接受供体免疫细胞后出现移植物抗宿主病(graft-versus-host disease),这主要是因为供体免疫细胞作用于宿主器官,受影响的主要器官是皮肤、肝脏和肠道。

2012年9月28日 电 /生物谷BIOON/ --近日,华盛顿大学医学院研究人员在一项新研究中发现了减少白血病小鼠移植造血干细胞后,危及生命的并发症的方法。

约50%的白血病患者在接受供体免疫细胞后出现移植物抗宿主病(graft-versus-host disease),这主要是因为供体免疫细胞作用于宿主器官,受影响的主要器官是皮肤、肝脏和肠道。现在,科学家们已经证明他们可以直接使得这些供体免疫细胞远离白血病患者的重要器官。虽然免疫细胞远离健康组织,但仍可以达到预期目的,杀死癌细胞。
 
John F. DiPersio博士说:减少移植物抗宿主病不是通过杀死T-细胞,而是通过简单地改变这些T细胞的循环流动。供体T细胞好的方面是治疗患者白血病,但它们同时也攻击正常组织导致一些患者出现死亡。我们的目标是在保持移植治疗抗白血病功效时,尽量减少移植物抗宿主病。这项最新研究发表在Blood杂志上

研究助理教授Jaebok Choi博士在小鼠体内开展研究表明,消除或阻止供体T细胞特定的蛋白质--干扰素γ受体,使T细胞无法迁移到重要器官如肠,但仍能使得T细胞完全有能力杀死白血病细胞。
 
DiPersio说:事实上,至少在小鼠体内阻断干扰素γ受体可以重新定向使得供体T细胞离开胃肠道。患者可以容忍移植物抗宿主病带来的皮肤问题,但移植治疗对胃肠道造成的腹泻和严重感染缺失难以忍受的,一些患者往往会出现死亡。

DiPersio表示:久负盛名的参与炎症反应的γ-干扰素及其受体控制其下游信号分子的作用才刚刚在移植物抗宿主病被关注。γ-干扰素激活其受体导致下游级联反应,干扰素γ受体激活JAK激酶,其次是STAT,最后是CXCR3分子。CXCR3介导T-细胞在胃肠道等靶器官的运行。
 
研究人员删除供体T细胞干扰素-γ受体,引导T细胞远离靶器官。紧接着,工作人员分析了干扰素-γ受体被抑制的后,下游信号分子是否还能产生有益的影响。事实上,Choi发现敲除CXCR3也能降低移植物抗宿主病,但并不完全解决移植物抗宿主病。
 
DiPersio认为:结果证实干扰素γ受体信号的下游目标除了JAKS,STATs和CXCR3外,有可能还有额外的调控T-细胞作用于胃肠道和其他靶器官的分子,研究人员正试图弄清楚是什么分子。

为了使得他们的研究结果尽快开展临床试验,Choi和DiPersio证实现有的阻断JAK激酶的药物可以模拟删除干扰素γ受体后带来的护作用。在这种情况下,他们测试了两个JAK抑制剂,其中之一已经由FDA批准治疗骨髓纤维化。

虽然研究结果证实JAK抑制剂在使得T-细胞定向远离某些器官,抑制了白血病小鼠的移植物抗宿主病,但他们尚未进行测试这些药物是否有抗白血病的作用。DiPersio表示这项研究结果说明了改变T-细胞运动而不是杀死它们,可以防止器官移植者危及生命的并发症,保持移植手术的临床效果。(生物谷:Bioon.com)

IFNγR signaling mediates alloreactive T cell trafficking and GvHD

Jaebok Choi, Edward D. Ziga, Julie Ritchey, Lynne Collins, Julie L. Prior, et al.

The clinical goal of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is to minimize GvHD while maintaining GvL. Here, we show that interferon gamma receptor deficient (IFNγR-/-) allogeneic Tconv, which possess normal allo-reactivity and cytotoxicity, induce significantly less GvHD than wild-type (WT) Tconv. This effect is mediated by altered trafficking of IFNγR-/- Tconv to GvHD target organs, especially gastrointestinal (GI) tract. We show that the chemokine receptor CXCR3 is induced via IFNγR-mediated signaling and partially contributes to the trafficking of WT Tconv to GvHD target organs. Indeed, CXCR3-/- Tconv recapitulate the reduced GvHD potential of IFNγR-/- Tconv in a minor-mismatched GvHD model. Most importantly, IFNγR-/- (and CXCR3-/-) Tconv mediate a robust and beneficial GvL effect. In addition, we show that IFNγR-/- regulatory T cells (Tregs) are fully suppressive in vitro while defective in suppressor function in vivo and that WT Tregs suppress GvHD in vivo only when allogeneic Tconv produce interferon gamma (IFNγ), suggesting that the IFNγR signaling pathway is the major mechanism for both Tregs and Tconv to migrate to GvHD target organs. Finally, pharmacologic inhibition of IFNγR signaling with inhibitors of JAK1/JAK2, which are mediators of IFNγR signaling, results in the decreased expression of CXCR3 and reduced GvHD and improved survival after allo-HSCT and this effect is mediated by altered trafficking of Tconv to GvHD target organs.

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