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PLoS Genet:神经退行性疾病:蛋白质错误折叠新发现

  1. ataxin-1
  2. PLoS Genet
  3. 致病蛋白质
  4. 错误折叠

来源:生物谷 2012-11-18 07:13

2012年9月19日 讯 /生物谷BIOON/ --错误折叠的蛋白质可以引发许多类型的神经变性疾病,如脊髓小脑共济失调症(SCAs)或者亨廷顿病,这些疾病都是由于大脑中缺失发育中的神经元所致。近日,来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心等机构的研究者识别出了21种蛋白质,其可以特异性地结合到称为ataxin-1的蛋白质上发挥作用。

2012年9月19日 讯 /生物谷BIOON/ --错误折叠的蛋白质可以引发许多类型的神经变性疾病,如脊髓小脑共济失调症(SCAs)或者亨廷顿病,这些疾病都是由于大脑中缺失发育中的神经元所致。近日,来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心等机构的研究者识别出了21种蛋白质,其可以特异性地结合到称为ataxin-1的蛋白质上发挥作用。其中12种蛋白质可以增强ataxin-1的错误折叠,随后促进有害蛋白质结构的形成,而另外9种蛋白质可以抑制ataxin-1错误折叠的行为。相关研究成果刊登在了国际杂志PLoS Genetics上。

当蛋白质氨基酸链进行正常折叠时,蛋白质的功能就可以正常合适地进行发挥。错误折叠的蛋白质对于细胞是有害的,而且其可以和其它蛋白质聚集形成不溶解的形式,从而产生更强的毒害作用。

研究者目前研究的Ataxin-1蛋白质,其由于基因的缺失更易于错误折叠,从而引发神经变性疾病。其产生错误折叠的原因是一种称为谷氨酰胺的氨基酸在ataxin-1的氨基酸链中是重复存在的,氨基酸链中谷氨酰胺越多,这种蛋白质对细胞的毒性就越强。40%以上的谷氨酰胺重复被认为是对细胞有害的。

研究者发现了21种蛋白质,其可以和ataxin-1进行反应,影响其折叠或者错误折叠。其中12种蛋白质可以增强其毒性,而9种蛋白质可以减少其错误折叠。

随后研究者检测了增强ataxin-1的蛋白质的结构特征,发现这些蛋白质都存在一种特殊结构: 卷曲螺旋结构域结构(coiled-coil-domain),因为这些蛋白质都类似于双螺旋结构,这种结构可以促使ataxin-1聚集,从而增强其对细胞的毒力。正如研究者所说,这种结构可以作为潜在的靶点,未来科学家可以开发出靶向药物来治疗因ataxin-1错误折叠所引发的疾病。(生物谷Bioon.com)

编译自:Neurodegenerative Diseases: New Findings On Protein Misfolding

Identification of Human Proteins That Modify Misfolding and Proteotoxicity of Pathogenic Ataxin-1

Spyros Petrakis1#, Tamás Raskó1#, Jenny Russ1#, Ralf P. Friedrich1#, Martin Stroedicke1#, Sean-Patrick Riechers1, Katja Muehlenberg1, Angeli Möller1, Anita Reinhardt2, Arunachalam Vinayagam1, Martin H. Schaefer3, Michael Boutros4, Hervé Tricoire2, Miguel A. Andrade-Navarro3, Erich E. Wanker1*

Proteins with long, pathogenic polyglutamine (polyQ) sequences have an enhanced propensity to spontaneously misfold and self-assemble into insoluble protein aggregates. Here, we have identified 21 human proteins that influence polyQ-induced ataxin-1 misfolding and proteotoxicity in cell model systems. By analyzing the protein sequences of these modifiers, we discovered a recurrent presence of coiled-coil (CC) domains in ataxin-1 toxicity enhancers, while such domains were not present in suppressors. This suggests that CC domains contribute to the aggregation- and toxicity-promoting effects of modifiers in mammalian cells. We found that the ataxin-1–interacting protein MED15, computationally predicted to possess an N-terminal CC domain, enhances spontaneous ataxin-1 aggregation in cell-based assays, while no such effect was observed with the truncated protein MED15ΔCC, lacking such a domain. Studies with recombinant proteins confirmed these results and demonstrated that the N-terminal CC domain of MED15 (MED15CC) per se is sufficient to promote spontaneous ataxin-1 aggregation in vitro. Moreover, we observed that a hybrid Pum1 protein harboring the MED15CC domain promotes ataxin-1 aggregation in cell model systems. In strong contrast, wild-type Pum1 lacking a CC domain did not stimulate ataxin-1 polymerization. These results suggest that proteins with CC domains are potent enhancers of polyQ-mediated protein misfolding and aggregation in vitro and in vivo.

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