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Curr Biol:王晓晨等凋亡信号磷脂酰丝氨酸研究获进展

来源:北京生命科学研究所 2012-07-01 21:57

2012年6月21日,我所王晓晨实验室在《Current Biology》杂志在线发表题为“C. elegans Secreted Lipid-Binding Protein NRF-5 Mediates PS Appearance on Phagocytes for Cell Corpse Engulfment”的文章。

凋亡细胞的正常清除可防止其中有害物质的外泄而伤害正常细胞,从而对细胞稳态平衡的调控起重要作用。凋亡细胞清除缺陷会导致炎症和免疫紊乱。

该文章以线虫为模式动物,通过遗传筛选克隆获得了凋亡细胞吞噬的新调控因子nrf-5。NRF-5属于脂类结合及转运蛋白BPI/LBP/CETP/PLTP家族中的一员。我们的研究发现NRF-5其是由肌肉细胞中产生的分泌蛋白,能特异性的识别凋亡细胞表面信号磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)。很有意思的是NRF-5与我们之前发现的桥联分子TTR-52识别凋亡细胞的方式是不一样的。NRF-5识别凋亡细胞依赖于CED-7,一种定位在凋亡细胞膜和吞噬细胞膜上ABCA转运蛋白;而TTR-52通过PS结合凋亡细胞。

我们发现凋亡信号磷脂酰丝氨酸( PS )不仅可以暴露在凋亡细胞表面,在凋亡细胞周围紧邻的吞噬细胞表面也能检测到PS的存在。这种在吞噬细胞表面检测到的磷脂酰丝氨酸( PS )在nrf-5,ced-7,ttr-52 的突变体中被特异性的阻断掉,而nrf-5,ced-7,ttr-52 突变体还会导致PS在凋亡细胞表面的积累。通过体外实验,我们发现NRF-5具有脂类转运活性,NRF-5和TTR-52可以相互作用。我们的研究表明NRF-5与ABC transporter CED-7及桥联分子TTR-52共同调控磷脂酰丝氨酸(PS)从凋亡细胞表面向邻近吞噬细胞表面的转运。PS在凋亡细胞表面的出现介导了凋亡细胞的识别和吞噬,那么PS在吞噬细胞表面出现又起了什么作用呢?利用living imaging analysis,我们发现尽管凋亡细周围有多个具有吞噬能力的吞噬细胞,绝大多数凋亡细胞最终被PS-positive的吞噬细胞所吞噬。nrf-5 突变体阻断了PS在吞噬细胞表面的出现并显著延迟了凋亡细胞的吞噬,表明具有磷脂酰丝氨酸信号的吞噬细胞具有更高的吞噬活性。

生命科学研究所与协和医科大学联合培养博士生张燕为本文第一作者,我所博士生王海彬为第二作者。赵东风博士、技术员林静和卢明星也参与了此工作。王晓晨博士为本文通讯作者。此项研究由科技部863计划和北京市科委资助,在北京生命科学研究所完成。(生物谷Bioon.com)

. elegans Secreted Lipid-Binding Protein NRF-5 Mediates PS Appearance on Phagocytes for Cell Corpse Engulfment

Yan Zhang, Haibin Wang, Eriko Kage-Nakadai, Shohei Mitani, Xiaochen Wang

Background During programmed cell death, apoptotic cells are rapidly removed by phagocytes. How dying cells are recognized remains poorly understood. Results Here we identify a secreted lipid transfer/LPS-binding family protein, NRF-5, which is required for efficient clearance of cell corpses. We observed that phosphatidylserine (PS), which is externalized to the outer leaflet of plasma membranes in apoptotic cells, is also detected on the surface of engulfing cells. Loss of NRF-5 function completely blocks PS appearance on engulfing cells but causes accumulation of PS on apoptotic cells, a phenotype observed in both ced-7(lf) and ttr-52(lf) mutants. The NRF-5 protein is expressed in and secreted from body wall muscle cells and clusters around apoptotic cells in a CED-7-dependent manner. NRF-5 associates with TTR-52, binds PS, and displays lipid transfer activity in vitro. Conclusion Our data suggest that NRF-5 may act with CED-7 and TTR-52 to mediate PS transfer from apoptotic cells to engulfing cells and thus promotes engulfment by phagocytes.

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