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Cell:传染性蛋白粒子或有重要生物学功能

  1. Cell
  2. 传染性蛋白
  3. 蛋白质构象病

来源:生物谷 2012-11-18 07:09

曾经被视为邪说的“朊病毒是传染性错误折叠的蛋白粒子”现在已得到了公认。而新近的研究不但证明了蛋白可以传播疾病的推测,还发现,人类许多重大疾病中,错误折叠的蛋白粒子扮演着十分重要的角色。同时,生物信息学的观点也证实,可遗传的蛋白质错误折叠可能在有机体里执行着生物功能,并参与进化。 关于“阮病毒”如何致病的假说在生物研究史上是一个里程碑。“阮病毒”是指致病的朊蛋白可以像病毒粒子一样自我复制和传播。

曾经被视为邪说的“朊病毒是传染性错误折叠的蛋白粒子”现在已得到了公认。而新近的研究不但证明了蛋白可以传播疾病的推测,还发现,人类许多重大疾病中,错误折叠的蛋白粒子扮演着十分重要的角色。同时,生物信息学的观点也证实,可遗传的蛋白质错误折叠可能在有机体里执行着生物功能,并参与进化。

关于“阮病毒”如何致病的假说在生物研究史上是一个里程碑。“阮病毒”是指致病的朊蛋白可以像病毒粒子一样自我复制和传播。编码朊蛋白的基因在存在于普通人体内,但朊蛋白存在着两种构象,正常的朊蛋白仅存在α螺旋结构,而致病性的朊蛋白存在多个β折叠。构象错误的朊蛋白溶解度低,且不能被蛋白酶降解。致病性的朊蛋白可胁迫正常朊蛋白聚集在前者的晶体表面,并转化为错误折叠的致病性蛋白,从而实现自我复制。基因突变等事件可导致正常朊蛋白结构不稳定,自发转化为β折叠多的异常构象。

由于蛋白错误折叠而导致溶解性下降,产生淀粉状聚合物,超过20种人类疾病都与这种现象有关。这些疾病统称为蛋白质构象病(protein misfolding disorders,PMDs),其中包括阿尔茨海默病,帕金森症和2型糖尿病。虽然这些疾病有不同的临床表现,但发病的分子机制却格外相似。比如阿尔茨海默病患者脑部有大块错误折叠的β淀粉样蛋白质聚集,这些聚合物影响了神经元之间的信号传导,从而影响了神经功能。

那么错误折叠的蛋白又是如何具有“传染性”的呢?研究者发现,致病的蛋白粒子要有如下特征:首先能够高效的自我复制,接着要不被生物体清除错误的机制识破并降解,此外这些错误折叠的蛋白要能够到达病理变化的位置,最后这些蛋白要能够引起临床上的表型,也就是说,对机体的功能造成损害。

既然这种可传播的蛋白能引起如此多的病变,那么为什么在进化的过程中,没有被丢失呢?一种可能的解释是,这些可传播的蛋白在机体内也在默默的执行一些有用的功能,而病变只是生物过程中的意外。因此,在以后的研究中,研究者应该去探索这种可传染性蛋白在生物体内行使的正确功能。例如,线粒体蛋白MAVs在病毒感染时会发生构象改变,形成多聚体,诱导机体的抗病毒免疫反应。迄今为止,所有可传播的蛋白错误构象的共同点都是β折叠结构增多,这种折叠结构对于诱导蛋白质形成淀粉状聚合物是非常重要的,所以了解这种蛋白质聚合物在生物体内的作用有利于我们发现更多的“传染性功能蛋白”。同时也提示了,通过构象改变来进行自我复制可能是蛋白质实现快速增值的一种机制。

通过构象改变可以快速的适应环境压力,这种不需要基因改变的调节方式在进化中对抗环境变化的能力可能更强。通过不同构象的蛋白来调节基因表达的途径已经在酵母中得到了证实。事实上,蛋白折叠过程本来就受到PH值、温度、盐离子浓度等环境因素影响,因此通过不同的构象应对环境变化并不奇怪。但在进化上,这种可传播的蛋白到底是不是生物体固有的一种调节机制还需要更多的研究去证明。(生物谷 Bioon.com  )

Transmissible Proteins: Expanding the Prion Heresy

Claudio Soto

The once heretical concept that a misfolded protein is the infectious agent responsible for prion diseases is now widely accepted. Recent exciting research has led not only to the end of the skepticism that proteins can transmit disease, but also to expanding the concept that transmissible proteins might be at the root of some of the most prevalent human illnesses. At the same time, the idea that biological information can be transmitted by propagation of protein (mis)folding raises the possibility that heritable protein agents may be operating as epigenetic factors in normal biological functions and participating in evolutionary adaptation.

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