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Genes & Development:新的RNA剪接规律

来源:生物谷 2012-05-21 15:04

冷泉港实验室(CSHL)近日发表了一项关于RNA剪接的新研究,这项研究打破了30多年以来对于RNA剪接机制的认识。

在细胞中,编码蛋白质的信息首先从DNA转录成mRNA,mRNA再指导蛋白质合成,但是mRNA并不是DNA的简单复制,DNA最初复制得到的是前体mRNA(pre-messenger RNA),前体mRNA经过剪接编辑过程,剪掉不必要的内含子序列,留下编码蛋白质的外显子,再将这些外显子拼接在一起而得到mRNA。为了使这种“剪切-粘贴”机制能准确无误地进行,在剪接开始时,必须由另一外更小的RNA——U1进行引导,以便正确识别内含子的剪接位点。

在内含子开始端U1识别剪接位点的能力最强,这时U1与目标RNA的配对碱基超过10个,但是在大多数情况下,形成的碱基对较少。在2009年,科学家发现U1甚至能识别表面上不完整的剪接位点,这些位点没有正确匹配RNA的序列。U1不是排队目标内含子RNA序列的第一个碱基,有时能滑到下一个碱基,如果这种移动使更多的U1碱基与目标碱基配对就会产生一个更强的匹配。

现在,他们发现了第二个更普遍的可变选择,它不是从第一个碱基移离,而是U1或其目标上的一个个或多个碱基能凸出来,或从碱基队列脱出,如果这样可使得周围核苷酸产生U1与目标间的较强匹配。

根据对6500个人类基因剪接位点的研究,估计5%的剪接位点用这个"凸起"机制来被识别,这些剪接位点存在于40%的人类基因中。有趣的是,一些非典型识别位点出现在具致病性突变的基因中,其他非典型识别位点是可变剪接发生的位置。

这项研究扩展了U1识别剪接位点的内容,有助于我们更深入地了解内含子的剪接过程,同时有助于我们找出某些能引发疾病的剪接缺陷,为新的治疗方法的产生提供依据。(生物谷bioon.com)

Widespread recognition of 5' splice sites by noncanonical base-pairing to U1 snRNA involving bulged nucleotides

X. Roca, M. Akerman, H. Gaus, A. Berdeja, C. F. Bennett, A. R. Krainer

An established paradigm in pre-mRNA splicing is the recognition of the 5′ splice site (5′ss) by canonical base-pairing to the 5′ end of U1 small nuclear RNA (snRNA). We recently reported that a small subset of 5′ss base-pair to U1 in an alternate register that is shifted by 1 nucleotide. Using genetic suppression experiments in human cells, we now demonstrate that many other 5′ss are recognized via noncanonical base-pairing registers involving bulged nucleotides on either the 5′ss or U1 RNA strand, which we term "bulge registers." By combining experimental evidence with transcriptome-wide free-energy calculations of 5′ss/U1 base-pairing, we estimate that 10,248 5′ss (?5% of human 5′ss) in 6577 genes use bulge registers. Several of these 5′ss occur in genes with mutations causing genetic diseases and are often associated with alternative splicing. These results call for a redefinition of an essential element for gene expression that incorporates these registers, with important implications for the molecular classification of splicing mutations and for alternative splicing.

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