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李荣秀:应用高效仿生亲和纯化方法 提高生物工程药物生产效益

  1. 生物工程药物

来源:生物谷 2013-03-04 14:08

2011年11月8日,上海交通大学生物制造实验室主任李荣秀教授在由生物谷主办的“生物制药工程论坛:单次使用系统”会议上就生物工程药物高效纯化工艺提升途径分享了他的科研经验。 生物药占世界十大畅销药半壁江山 生物工程药物包括生长因子类药物、细胞因子类药物、治疗性酶类药物、治疗性毒素药物、可溶性受体/拮抗剂药物和抗体类药物。

2011年11月8日,上海交通大学生物制造实验室主任李荣秀教授在由生物谷主办的“生物制药工程论坛:单次使用系统”会议上就生物工程药物高效纯化工艺提升途径分享了他的科研经验。

生物药占世界十大畅销药半壁江山

生物工程药物包括生长因子类药物、细胞因子类药物、治疗性酶类药物、治疗性毒素药物、可溶性受体/拮抗剂药物和抗体类药物。

国际货币组织(IMS)2009年统计数据表明生物工程药品和生化药品的销售额合计为 1300亿美元,其中单克隆抗体类药品(400亿美元)、 疫苗类药品(380亿美元)、 TNF(肿瘤坏死因子抑制剂类)220亿美元, 占全球医药市场总销售额8150亿美元的近16%。

生物技术药物 能否降低生产成本?让更多的患者用得起、医疗保险体系用得起?

生物工程蛋白药物的共同特点都是用重组或天然细胞培养表达系统, 以及转基因系统生产。

对于抗体药物的生产设施来说,当抗体产量在每年 10-1000s kg规模时,需要细胞培养生物反应器容量在 20,000-200,000 L之间, 在美国建设需要的投资密度为 $660-$1580/ft2 ($7130-$17,000/m2) ,或$1765-$4220/L生物反应器体积; 在世界其它区域投资额可降低 28%。

生物工程蛋白药物价格往往较高, 如抗体药物Trastuzumab & Bevacizumab 可用于乳腺癌、肺癌和前列腺癌。 在加拿大治疗每个患者平均费用为:
——Trastuzumab辅助治疗乳腺癌CAD $47,278,治疗转移性乳腺癌CAD $26,648;
——用Bevacizumab 治疗肺癌: CAD $47,250, 治疗前列腺癌: CAD $38,500;

因此为了让更多的患者病有所医, 必须降低药品的价格, 途径之一是缩短新药研发阶段周期,升级制造阶段的技术,提高生产过程的效率。

缩短新药研发阶段周期&升级制造阶段技术

新药研发周期往往近10年,设施、人力、试剂成本与研发周期直接相关。 因此充分利用社会资源和外部公司提供的CRO服务, 能够避免公司内部建立研发团队和和完善技术体系所需要的时间, 能够加快新药研发各阶段的速度。 新药产品早日上市本身就是创造价值数百万美元,间接降低患者使用成本。 企业在研发阶段要善于利用外部资源降低成本。

在制造阶段阶段,对于每步回收率90%的工艺来讲, 从4步操作减少的3步操作意味着相当于回收率提高 7%,市场销售提高7千万美元 ! 对同一个操作步骤来讲,回收率提高 1%相当于市场销售提高1千万美元!  因此,企业在生产制造阶段, 要善于利用技术进步提高生产效益。

如何降低制造成本?

制造成本可高达销售价格的20-25%,制造成本又可大致平均到细胞培养工段、纯化工段和保障工段,各约1/3; 其中细胞培养滴度正在提高到10-15g/L, 下游纯化工段步骤和收率、原材料成本正变为主要成本因素;

在常用分离纯化方法中,亲和层析效率最高,但是传统亲和技术存在成本昂贵、寿命短、不能耐受在线去热源、清洁和消毒、难以满足生产要求等缺点。高效仿生亲和纯化方法具有生产效率高、生产成本低,过程的经济性好等优势,应用越来越广泛。

基于稳定小分子仿生亲和配基的亲和分离工艺

高效仿生亲和纯化制造技术的优点有:易于合成,成本低;性质稳定,耐在线清洁和消毒,使用寿命长;结合专一性好,一步操作可去除大量背景杂质,同时浓缩,目标纯度> 90%; 操作简单,速度快,周期短,易于放大。

仿生亲和研究技术路线如下图所示:

(1)如果目标蛋白分子的三维结构已知,可直接研究蛋白分子表面的形貌,搜寻潜在的结合位点,挑选口袋或沟槽比较深的位点进行配体分子结构设计。
(2)用有机化学技术合成结合状态最好的化合物,制备成为亲和分离材料。用实际样品研究这些亲和分离材料从复杂样品中纯化蛋白的性质,以及结合性质。
(3) 如果亲和分离材料的纯化和结合性质符合要求,则得到仿生亲和分离材料。
(4) 如果性质不符合要求,则需要回到配体分子结构设计阶段,对分子结构进行修改、调整和优化,改进配体结构;
(5) 如果目标产品的分子结构未知,可通过计算机辅助分子模拟,构建目标分子的三维结构,进行配体分子结构设计。(生物谷Bioon.com)

关于李荣秀教授

现任上海交通大学生命科学技术学院教授。主要研究生物工程药物的仿生亲和纯化技术的研究新技术和涉及的基础科学问题。近年主持承担10多项国家和省部级科研项目,包括国家重大基础研究项目(973)项目和国家"重大新药创制"科技重大专项"十一五"计划"生物技术新药中试放大及分离纯化技术平台"。

主要荣誉和学术任职

工业生物分离介质方面的研究开发工作,研究成果于1990年获国家教育委员会科学技术进步二等奖;1997年入选上海市启明星计划,1998年入选科学院"百人计划", 1998年度享受国务院有突出贡献专家的政府特殊津贴。社会兼职有中国药学会生物技术与生化药物专业委员会委员。

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