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Cell Metab:针对胰高血糖素通路治疗糖尿病

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来源:生物谷 2012-11-18 11:10

理查德·联合在医学部的教授和研究副主席艾拉塔巴斯博士说,我们发现一种方式以减少胰高血糖素对血糖的影响,并且不带来无副作用。 在过去十年中,由于肠促胰岛素的成功,带来了有关II型糖尿病药物的胰高血糖素研究的复兴。肠促胰岛素刺激胰岛素的分泌,但最近的研究表明,肠促胰岛素的临床成功可以归结为抑制胰高血糖素分泌。

理查德·联合在医学部的教授和研究副主席艾拉塔巴斯博士说,我们发现一种方式以减少胰高血糖素对血糖的影响,并且不带来无副作用。

 

在过去十年中,由于肠促胰岛素的成功,带来了有关II型糖尿病药物的胰高血糖素研究的复兴。肠促胰岛素刺激胰岛素的分泌,但最近的研究表明,肠促胰岛素的临床成功可以归结为抑制胰高血糖素分泌。

 

 

Tabas博士发现,一旦胰高血糖素与其受体结合,CaMKII被激活后,葡萄糖被完全释放出来。CaMKII的激活时,一种蛋白质称为FoxO1基因进入细胞核,它变成葡萄糖分泌所需的基因。

 

Tabas博士说:即使当疾病得到很好控制,II型糖尿病患者胰高血糖素还发挥作用,因此阻断CaMKII的可能是一种新的方式来降低血糖,并能更好地治疗疾病。

 

当研究人员抑制肥胖、糖尿病小鼠的CaMKII,动物的血糖下来了,并且没有副作用。相反,胆固醇的下降改善了胰岛素的敏感性,肝脏脂肪变少。

 

Tabas博士说:到现在为止,不干扰胰高血糖素等功能很难阻止胰高血糖素对血糖的影响。但我们认为CaMKII的是不同的。

 

Tabas博士目前正在研究开发一种CaMKII的抑制剂以治疗糖尿病。(生物谷:Bioon.com)

 

Calcium Signaling through CaMKII Regulates Hepatic Glucose Production in Fasting and Obesity

Lale Ozcan, Catherine C.L. Wong, Gang Li, Tao Xu, Utpal Pajvani, Sung Kyu Robin Park, Anetta Wronska, Bi-Xing Chen, Andrew R. Marks, Akiyoshi Fukamizu, Johannes Backs, Harold A. Singer, John R. Yates, Domenico Accili, Ira Tabas

Hepatic glucose production (HGP) is crucial for glucose homeostasis, but the underlying mechanisms have not been fully elucidated. Here, we show that a calcium-sensing enzyme, CaMKII, is activated in a calcium- and IP3R-dependent manner by cAMP and glucagon in primary hepatocytes and by glucagon and fasting in vivo. Genetic deficiency or inhibition of CaMKII blocks nuclear translocation of FoxO1 by affecting its phosphorylation, impairs fasting- and glucagon/cAMP-induced glycogenolysis and gluconeogenesis, and lowers blood glucose levels, while constitutively active CaMKII has the opposite effects. Importantly, the suppressive effect of CaMKII deficiency on glucose metabolism is abrogated by transduction with constitutively nuclear FoxO1, indicating that the effect of CaMKII deficiency requires nuclear exclusion of FoxO1. This same pathway is also involved in excessive HGP in the setting of obesity. These results reveal a calcium-mediated signaling pathway involved in FoxO1 nuclear localization and hepatic glucose homeostasis

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