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Nat Med:维甲酸与抗抑郁药联合治疗白血病

来源:生物谷 2012-03-12 18:50

据癌症研究学会(ICR)研究团队开展的实验研究表明:维生素A的衍生物维甲酸与一种抗抑郁药联用可用于治疗白血病中一种常见的疾病类型。

维甲酸称为全反式维甲酸(ATRA),是一种维生素A的衍生物,已经成功地用于治疗急性髓细胞性白血病(AML)中一种罕见的疾病类型,但是这种药物并没有对一些更常见类型的AML有效。

英国白血病和淋巴瘤研究所资助ICR的Arthur Zelent医生与同事一起努力探究了维甲酸治疗其他类型的白血病患者的可能功效。他们在《自然医学》杂志发表的一篇论文表明要想将维甲酸用于多种急性髓细胞性白血病(AML)类型,其中关键可能是要与一种称为反苯环丙胺(TCP)的抗抑郁药联合。

ICR的资深Zelent博士说维甲酸已经将一种致命的白血病的罕见类型转化为一种可治愈的疾病。现在我们已经找到了一种方法可以利用这些功能强大的药物(维甲酸)来治疗更多更为常见的白血病类型。到现在为止,为什么其它类型的白血病对该药物没有反应一直是个谜。我们研究发现有一种已被普遍用作抗抑郁药的药物可逆转上述现象。我们认为如果这些结果可以在患者上得以复制的话,联合用药是一个适用于多种白血病的非常有前途的治疗方法。

全反式维甲酸通过刺激白血病细胞成熟和自然死亡来发挥作用。该研究小组认为AML对这种药物不起反应可能是由于全反式维甲酸作用的基因关闭了。研究小组在寻找一个可用于重新启动全反式维甲酸活性的药物。借鉴表观遗传药物并不直接针对基因发挥作用,而是作用于基因的开启或关闭的药物作用模式。他们发现使用TCP能抑制一种称为LSD1的酶,可以开启全反式维甲酸作用的基因,使癌细胞对全反式维甲酸敏感。

随着与德国明斯特大学合作展开研究,研究人员已经在急性髓细胞白血病患者上开始药物合用研究,并且已经进入了II期临床试验实验阶段。

每年,在英国超过2,200人被诊断出患有急性髓细胞性白血病,其特征就是未成熟的白血细胞在骨髓中的无节制的增长。

研究由加的夫大学皇后大学、贝尔法斯特、约翰斯·霍普金斯大学、巴尔的摩大学、美国南卡罗来纳大学PROGEN药理和医学中心、多伦多大学、德国明斯特大学共同合作进行。研究由英国白血病和淋巴瘤研究的塞缪尔·韦克斯曼癌症研究基金会资助。(生物谷:Bioon)

Inhibition of the LSD1 (KDM1A) demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia

Tino Schenk, Weihsu Claire Chen, Stefanie Gllner, Louise Howell, Liqing Jin, Katja Hebestreit, Hans-Ulrich Klein, et al.

Acute promyelocytic leukemia (APL), a cytogenetically distinct subtype of acute myeloid leukemia (AML), characterized by the t(15;17)-associated PML-RARA fusion, has been successfully treated with therapy utilizing all-trans-retinoic acid (ATRA) to differentiate leukemic blasts. However, among patients with non-APL AML, ATRA-based treatment has not been effective. Here we show that, through epigenetic reprogramming, inhibitors of lysine-specific demethylase 1 (LSD1, also called KDM1A), including tranylcypromine (TCP), unlocked the ATRA-driven therapeutic response in non-APL AML. LSD1 inhibition did not lead to a large-scale increase in histone 3 Lys4 dimethylation (H3K4me2) across the genome, but it did increase H3K4me2 and expression of myeloid-differentiation–associated genes. Notably, treatment with ATRA plus TCP markedly diminished the engraftment of primary human AML cells in vivo in nonobese diabetic (NOD)-severe combined immunodeficient (SCID) mice, suggesting that ATRA in combination with TCP may target leukemia-initiating cells. Furthermore, initiation of ATRA plus TCP treatment 15 d after engraftment of human AML cells in NOD-SCID γ (with interleukin-2 (IL-2) receptor γ chain deficiency) mice also revealed the ATRA plus TCP drug combination to have a potent anti-leukemic effect that was superior to treatment with either drug alone. These data identify LSD1 as a therapeutic target and strongly suggest that it may contribute to AML pathogenesis by inhibiting the normal pro-differentiative function of ATRA, paving the way for new combinatorial therapies for AML.

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