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Nat. Commun.:tRNA合成酶结构域UNE-S在血管发育中起关键作用

  1. SerRS
  2. tRNA合成酶
  3. UNE-S
  4. 封闭血管系统
  5. 核定位信号
  6. 结构域
  7. 脊椎动物

来源:生物谷 2012-02-24 00:02

能够形成封闭的血管系统是脊椎动物发育的特征之一。若没有它,人类在血管设计上将更加接近于无脊椎动物(想一下软体动物),因为无脊椎动物中血液只是流经一个开放系统从而滋养内部器官。但是脊椎动物进化出封闭循环系统以便更加有效地携带血液到器官和组织。 但是它是如何精确发生的一直是个谜。

能够形成封闭的血管系统是脊椎动物发育的特征之一。若没有它,人类在血管设计上将更加接近于无脊椎动物(想一下软体动物),因为无脊椎动物中血液只是流经一个开放系统从而滋养内部器官。但是脊椎动物进化出封闭循环系统以便更加有效地携带血液到器官和组织。

但是它是如何精确发生的一直是个谜。如今,来自美国斯克利普斯研究所(Scripps Research Institute)的一个研究小组就这种课题于2012年2月21日在《自然-通讯》期刊上发表一篇研究论文。

构建一种封闭循环系统的过程在生物学上是复杂的,而且从进化角度来看,也是耗时的,涉及几十亿年的时间。在这种漫长的过程中,新的结构域(蛋白质中的一部分,能够进化,而且彼此之间能够独立地发挥功能)日益成为一种关键性分子。

科学家集中关注一种已知为UNE-S的特异性结构域。UNE-S是SerRS的一部分。SerRS是带有封闭循环系统的物种的一种tRNA合成酶(tRNA synthetase),而tRNA合成酶是帮助tRNA装载合适的氨基酸以便正确地将遗传信息从DNA转移到蛋白质中。

科学家发现UNE-S对于胚胎正确发育而言是至关重要的,它含有一种特异性序列或者说“核定位信号(nuclear localization signal)”,该信号指导SerRS进入细胞核。在那里,它影响新血管生长的一种关键性调节物的表达。

领导这项研究的斯克利普斯研究所副教授Xiang-Lei Yang说,“我想在这种进化过渡到一种封闭系统期间发生了很多事情,而该特异性合成酶中这一结构域的出现便是其中之一。因为这种合成酶在血管发育中发挥着关键性作用,它肯定在这种过渡到一种封闭系统中也起着作用。”

为了有助于阐释UNE-S发挥的作用,研究人员利用模式生物斑马鱼开展实验。斯克利普斯研究所副教授Shuji Kishi说,“斑马鱼在研究中有许多优势,因为它们的胚胎发育与母斑马鱼无关而且胚胎是透明的,这些使得它们成为开展发育生物学研究的一种理想模型。”

为了试图找出SerRS功能的线索,研究小组研究了SerRS突变体,发现它与异常的血管形成和有缺陷的血液循环相关联。在他们的实验中,科学家使用很多技术,包括晶体结构、生物化学分析和细胞生物学实验。

有趣的是,这些研究发现证实SerRS突变体经常缺失核定位信号或者把它隐藏在一种替代性构象之中而使得它不能起作用。Yang说,“我们对此感到吃惊。封存是一种非常有趣的手段。”

科学家能够设计第二个突变让这种遭封存的核定位信号暴露出来从而恢复正常的血管发育。

除了提示着获取结构域UNE-S在建立脊椎动物封闭循环系统中发挥作用之外,这项研究也是第一次证实有机体中一种结合到到tRNA合成酶的结构域发挥着关键性作用。(生物谷:towersimper编译)

Unique domain appended to vertebrate tRNA synthetase is essential for vascular development

Xiaoling Xu, Yi Shi, Hui-Min Zhang, Eric C. Swindell, Alan G. Marshall, Min Guo, Shuji Kishi & Xiang-Lei Yang

New domains were progressively added to cytoplasmic aminoacyl transfer RNA (tRNA) synthetases during evolution. One example is the UNE-S domain, appended to seryl-tRNA synthetase (SerRS) in species that developed closed circulatory systems. Here we show using solution and crystal structure analyses and in vitro and in vivo functional studies that UNE-S harbours a robust nuclear localization signal (NLS) directing SerRS to the nucleus where it attenuates vascular endothelial growth factor A expression. We also show that SerRS mutants previously linked to vasculature abnormalities either deleted the NLS or have the NLS sequestered in an alternative conformation. A structure-based second-site mutation, designed to release the sequestered NLS, restored normal vasculature. Thus, the essential function of SerRS in vascular development depends on UNE-S. These results are the first to show an essential role for a tRNA synthetase-associated appended domain at the organism level, and suggest that acquisition of UNE-S has a role in the establishment of the closed circulatory systems of vertebrates.

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