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PLoS one:胎儿期氧不足增加心血管疾病风险

来源:生物探索 2012-02-15 09:34

一直以来,心脏病在全球致死病因中都是排的上榜的。作为沉默的杀手,从怀孕期一直贯穿整个成年期,常常毫无征兆的发起攻击。近日,发表在PLoS one上的一项新的研究表明一个风险因子甚至在人出生前就开始了,显示了子宫中的低氧—或胎儿氧不足—是如何在此后的生命中损伤心脏的。

多种因素可以导致胎儿氧不足。怀孕的母亲生活在高海拔地区、吸烟、或在怀孕期患糖尿病都可能使她们的胚胎氧不足。当胎儿长期氧不足时,胚胎的心脏和血管会发生变化:心脏和主动脉的壁变厚,血管对松弛信号变得不敏感,这使得血液难以流通。此前的研究表明,这种变化尽管能帮助未出生的胎儿存活,但是却增加了此后患心血管疾病的风险。

但是这是如何发生的却并不十分清楚。剑桥大学的生理学家Dino Giussani及同事认为,低氧在子宫中造成的伤害主要是通过低水平氧产生过量高活性自由基分子时导致的应激反应造成的。

为了检验该理论,研究小组对四组怀孕小鼠进行实验:两组处于低氧怀孕状态,两组为对照。低氧怀孕组的小鼠被置于氧含量为13%的小室中。低氧组和对照组中的一些小鼠通过每日喂Vc水达到抗氧化效果。

当幼崽出生时,研究人员发现在不同组之间存在显著的差异。低氧组中未服用Vc的小鼠产下的幼崽表现出主动脉壁增厚—比正常厚170%—以及疾病分子标记如心脏热休克蛋白(心脏氧化应激的信号)的量增加。当幼崽长至4个月的成年期时,它们的心脏跳动一直比正常要重且快,这种状况长时间发生是心力衰竭的预兆。这些幼崽还出现大动脉阻塞,与人类发生心血管疾病的表现一样。这些改变在喂有Vc的低氧组小鼠产下的后代(幼崽及成年期)中未有发现。

Giussani说,该发现表明胎儿氧不足通过在子宫中的氧化应激来影响成年期的心脏和循环。“尽管有关怀孕期间的不利条件与后代将来发生的心血管疾病之间的联系已经发现多年了,”他说,“但是对这种联系的解释仍然是个谜。”

南安普顿大学的生理学家David Barker认为该研究“十分迷人”,他研究的是成年人疾病在胎儿期发生的根源,这是发育编程的一个分支。在过去,多数的重点是研究营养的长期影响效果。他说,Giussani小组的工作“指出了人类胎儿面临的某一个其他挑战的重要性,那就是获取足够的氧。”多伦多大学的John Challis补充说:“这些是非常令人激动的成果,让我们的研究有了很大进步……既然现在我们已经了解了其中的机制,我们离干预治疗就更近了。”发育编程方面的领先研究者Challis说这项研究为考虑将抗氧化疗法作为对抗人类胎儿氧不足的手段打开了大门。

Giussani同意研究的最终目的是发明预防心脏病的临床疗法。不过,他很快有补充说,Vc也许不能用做人类用的抗氧化剂选择,因为其对人类胎儿组织的影响还未得到深入研究。他说,下一步将在人类中进行研究,特别是研究对高海拔地区—这里的孕妇子宫中的氧含量很低—怀孕以及将来对后代心脏状况的影响。(生物谷Bioon.com)

Developmental Programming of Cardiovascular Dysfunction by Prenatal Hypoxia and Oxidative Stress

Dino A. Giussani, Emily J. Camm, Youguo Niu, Hans G. Richter, Carlos E. Blanco, Rachel Gottschalk, E. Zachary Blake, Katy A. Horder, Avnesh S. Thakor, Jeremy A. Hansell, Andrew D. Kane, F. B. Peter Wooding, Christine M. Cross, Emilio A. Herrera

Fetal hypoxia is a common complication of pregnancy. It has been shown to programme cardiac and endothelial dysfunction in the offspring in adult life. However, the mechanisms via which this occurs remain elusive, precluding the identification of potential therapy. Using an integrative approach at the isolated organ, cellular and molecular levels, we tested the hypothesis that oxidative stress in the fetal heart and vasculature underlies the molecular basis via which prenatal hypoxia programmes cardiovascular dysfunction in later life. In a longitudinal study, the effects of maternal treatment of hypoxic (13% O2) pregnancy with an antioxidant on the cardiovascular system of the offspring at the end of gestation and at adulthood were studied. On day 6 of pregnancy, rats (n = 20 per group) were exposed to normoxia or hypoxia ± vitamin C. At gestational day 20, tissues were collected from 1 male fetus per litter per group (n = 10). The remaining 10 litters per group were allowed to deliver. At 4 months, tissues from 1 male adult offspring per litter per group were either perfusion fixed, frozen, or dissected for isolated organ preparations. In the fetus, hypoxic pregnancy promoted aortic thickening with enhanced nitrotyrosine staining and an increase in cardiac HSP70 expression. By adulthood, offspring of hypoxic pregnancy had markedly impaired NO-dependent relaxation in femoral resistance arteries, and increased myocardial contractility with sympathetic dominance. Maternal vitamin C prevented these effects in fetal and adult offspring of hypoxic pregnancy. The data offer insight to mechanism and thereby possible targets for intervention against developmental origins of cardiac and peripheral vascular dysfunction in offspring of risky pregnancy.

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