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Cancer Res:细胞内癌症抗原的抗体联合化疗法增强抗癌免疫力

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来源:生物谷 2012-11-18 18:15

由日本、瑞士和美国科学家组成的一个国际小组已经证实,在癌症治疗中联合化疗法和免疫治疗法增强免疫系统发现和消除癌细胞的能力,即使此时被免疫系统定向的癌症相关蛋白被隐藏在癌细胞膜后面。在发表于Cancer Research上由Noguchi 等科学家写的这项研究表明,已被成功用于治疗特定类型癌症的抗体能有效地达到难捉摸的细胞内目标,当与化疗法联合时,延缓肿瘤生长并延长存活。

由日本、瑞士和美国科学家组成的一个国际小组已经证实,在癌症治疗中联合化疗法和免疫治疗法增强免疫系统发现和消除癌细胞的能力,即使此时被免疫系统定向的癌症相关蛋白被隐藏在癌细胞膜后面。在发表于Cancer Research上由Noguchi 等科学家写的这项研究表明,已被成功用于治疗特定类型癌症的抗体能有效地达到难捉摸的细胞内目标,当与化疗法联合时,延缓肿瘤生长并延长存活。

"这项研究为强大新战略提供了原则证据,其中强大新战略可能大大扩展癌症药物的潜在目标的器械库的发展,并可被广泛应用于许多不同类型癌症", Hiroyoshi Nishikawa博士说,他是一个癌症研究所(CRI)资助的大阪大学免疫学前沿研究中心实验免疫学系副教授,也是此文的通讯作者。

抗癌抗体的采用代表过去20多年来癌症治疗最大的成功之一。这些治疗方法通过靶向癌症细胞表面上标记起作用,并包括靶向乳腺癌细胞上标志HER2/neu 的Herceptin(癌基因蛋白单克隆抗体)炸弹疗法和靶向B细胞淋巴瘤标志CD20的利妥昔单抗(Rituxan)。

大部分标志能把癌细胞从正常细胞中区分出来,但是只在癌细胞内发现,在那里抗体通常不能接近它们。"能成功靶向在癌症细胞内发现的癌症抗原的治疗方法,可能会抗击癌而不引起因对健康细胞的平行损伤而出现的不必要的副作用",研究的共通讯作者Gerd Ritter博士说,他是路德维希癌症研究所(LICR)纽约分部的主任,也是支持这项研究的CRI/LICR癌症疫苗共同体的主要成员。

为了评价抗细胞内抗原的抗体疗法是否可能成功,研究人员用一种抗原癌抗原NY-ESO-1的抗体并在一个癌细胞内工程表达NY-ESO-1的结肠癌模型上进行测试。单独地,抗体没有抗癌的作用。通过先使用化疗来从癌细胞中释放NY-ESO-1再服用抗体,但是他们能够显著延缓肿瘤进展,延长生存。研究人员然后在另一个模型上使用不同类型的化疗测试那个策略,并指出表明这一方法可以适用于使用不同标准化疗的不同肿瘤类型的类似结果。

通过监测针对这些治疗方法的免疫反应,此研究的研究人员发现,联合的抗肿瘤效果依赖于CD8+细胞,或杀手T细胞。而不是直接杀死癌细胞而起作用,抗体通过结合到NY-ESO-1抗原而起作用,并易化它对CD8+T细胞的提交,这然后发挥抗肿瘤作用。这些结果不仅暗示科学家如何理解目前抗体治疗癌症的机制,它们也揭示了临床肿瘤免疫学中一个根本问题,这要求人们如何开发自发抗体和/或抗NY-ESO-1的CD8+T细胞反应。

"这些研究也代表了免疫治疗中的一个增长趋势,即化疗的使用和增强抗肿瘤免疫力的其他标准疗法", Hiroshi Shiku博说,他是日本三重大学医学研究生院医学肿瘤学和免疫学系主任和教授,也是此项研究的主要研究员。直到最近,认为这些治疗均匀抑制免疫系统,也因此限制了以串联或序列使用的免疫疗法潜在疗效用。但是,越来越多的著作正表明,象化疗与放疗一样的某些细胞毒素或细胞杀害疗法,在战略方面,能协同免疫疗法加强或扩大抗肿瘤免疫反应。

以它们的临床调查研究的成功为基础,研究人员热切希望采取进入临床试验的方法。这样的试验将架桥于免疫学家称为被动免疫治疗和自动免疫疗法之间。

"它是被动的,因为我们使用了在机体外制造的抗体,即机体不能做制造这些抗体的工作;但是,它也主动的,因为这些抗体然后调动免疫系统积极地开始产生有效细胞和如细胞因子和补体一样攻击肿瘤的内源性分子。这是一个强大的战略,此战略第一时间将抗体的充分治疗潜力作为肿瘤消除的调解人", Ritter说。(生物谷bioon.com)

Intracellular tumor-associated antigens represent effective targets for passive immunotherapy

Takuro Noguchi, Takuma Kato, Linan Wang, Yuka Maeda, Hiroaki Ikeda, Eiichi Sato, Alexander Knuth, Sacha Gnjatic, Gerd Ritter, Shimon Sakaguchi, Lloyd J. Old, Hiroshi Shiku, and Hiroyoshi Nishikawa

ABSTRACT Monoclonal antibody (mAb) therapy against tumor antigens expressed on the tumor surface is associated with clinical benefit. However, many tumor antigens areintracellular molecules that generally would not be considered suitable targets for mAb therapy. In this study, we provide evidence challenging this view through an investigation of the efficacy of mAb directed against NY-ESO-1, a widely expressed immunogen in human tumors that is expressed intracellularly rather than on the surface of cells. On their own, NY-ESO-1 mAb could neither augment antigen-specific CD8+ T cell induction nor cause tumor eradication. To facilitate mAb access to intracellular target molecules, we combined anti-NY-ESO-1 mAb with anti-cancer drugs to accentuate the release ofintracellular NY-ESO-1 from dying tumor cells. Strikingly, combination therapy induced a strong anti-tumor effect that was accompanied by the development of NY-ESO-1-specific effector/memory CD8+ T cells that were not elicited by single treatments alone. The combinatorial effect was also associated with upregulation of maturation markers on dendritic cells, consistent with the organization of an effective antitumor T cell response. Administration of Fc-depleted Fab mAb or combination treatment in Fcγ receptor-deficient host mice abolished the therapeutic effect. Together, our findings demonstrate thatintracellular tumor antigens can be captured by mAbs and engaged in an efficient induction of CD8+ T cell responses, greatly expanding the possible use of mAb forpassive cancer immunotherapy.

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