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Nat Chem:新分子为治疗遗传性疾病和艾滋病带来希望

来源:生物谷 2012-02-14 21:41

近日,美国德克萨斯大学的化学家发明了一种新的分子,这种分子可以缠绕在双螺旋DNA内部,而且长达16天,比以往报道的时间都要长,未来有一天,我们会开发出新型药物,作用方式就如同这种分子一样,给遗传性的疾病、癌症或者HIV的感染的治疗带来革命性的胜利。

Brent Iverson教授说,你可以将DNA想象成双螺旋楼梯,在楼梯之间可以滑落什么东西,这就是我们所发明的分子,这种分子就如同蛇缠绕一般,可以结合到目的DNA上,迂回缠绕,一旦被缠绕,必须花很长时间才能将这种分子解开,我们的目的就是利用这种分子开启或者关闭DNA链上的某些基因,Brent Iverson表示,他还说,就拿HIV病毒来说,我们可以利用这种新型分子去追踪HIV病毒,定位并且静静地吸附到HIV病毒上,我们以前用的蛋白酶抑制药物,并不能清除HIV病毒。这项新的研究成果发表于国际著名杂志Nature Chemistry,不过要使得治疗方法得以实现,未来还会有很多障碍。

这种假设的药物可以进入我们的细胞,结合并停留在一部分DNA序列上,但是也会伤害一小部分DNA序列;目前有很多问题存在,但是我们都会一个一个克服的,当Brent Iverson教授进行演讲,指出DNA是一个高度特异的药物靶点时,很多科学家觉得很荒谬,但是他表示,他会用实验来证明这并不是荒谬的结论。Brent Iverson教授和他的实验室人员一起用实验室一直以来研究的基础分子NDI(naphthalenetetracarboxylic diimide)来合成这种结合DNA的分子,然后他们将这种NDI单位的分子连接在一起。

实验室的博士后兼此项研究的合作者Amy Rhoden Smith表示,这对于我们实验室来说很简单,我们可以用特殊的树脂化小珠子来培植NDIs,我们在小珠内进行反应,按照合适的顺序进行碎片吸附,保持这种新型分子的生成,一切的过程全部是自动反应并且进行的。

Rhoden Smith博士还表示,这种新型分子可以直接结合至特殊的DNA序列上,这种新型大分子是由结合在DNA片段上的碎片组成的,这些小碎片可以结合在DNA不同的序列上,我们可以利用不同的方法来实现,最后我们也可以搜寻到这种分子的具体结合位点。(生物谷:T.Shen编译)

A sequence-specific threading tetra-intercalator with an extremely slow dissociation rate constant

Garen G. Holman, Maha Zewail-Foote, Amy Rhoden Smith, Kenneth A. Johnson & Brent L. Iverson

A long-lived and sequence-specific ligand–DNA complex would make possible the modulation of biological processes for extended periods. For this purpose, we are investigating a polyintercalation approach to DNA recognition in which flexible chains of aromatic units thread back and forth repeatedly through the double helix. Here we describe the DNA-binding behaviour of a threading tetra-intercalator. Specific binding was observed on a relatively long DNA strand that strongly favoured a predicted 14 base-pair sequence. Kinetic studies revealed a multistep association process, with sequence specificity that primarily derives from large differences in dissociation rates. The rate-limiting dissociation rate constant of the tetra-intercalator complex dissociating from its preferred binding site was extremely slow, corresponding to a half-life of 16 days. This is one of the longest non-covalent complex half-lives yet reported and, to the best of our knowledge, the longest for a DNA-binding molecule.

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