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Nat Immunol:新研究阐明免疫反应的秘密

  1. IFN-λ
  2. NOD样受体
  3. 免疫反应
  4. 鞭毛蛋白

来源:生物谷 2012-11-18 18:14

当像细菌一样的致病侵入物感染人类宿主时,各类细胞行动起来,协调它们的活性以解决威胁。 在这个月的期刊Nature Immunology上发表的新研究中,亚利桑那州国家大学生物设计研究院传染病和疫苗学中心主任Roy Curtiss,随同国际合作者一起,调查研究了包括名为细胞因子的细胞信号蛋白分子干扰素-λ(IFN-λ)释放的特定类型免疫反应的协调。

当像细菌一样的致病侵入物感染人类宿主时,各类细胞行动起来,协调它们的活性以解决威胁。

在这个月的期刊Nature Immunology上发表的新研究中,亚利桑那州国家大学生物设计研究院传染病和疫苗学中心主任Roy Curtiss,随同国际合作者一起,调查研究了包括名为细胞因子的细胞信号蛋白分子干扰素-λ(IFN-λ)释放的特定类型免疫反应的协调。

象IFN-λ一样的分子一直被认为是免疫系统对抗病毒、细菌和寄生虫病原体及肿瘤的兵工厂的重要武器。他们被命名为干扰素,因为它们干扰传染性试剂功能或复制的能力。因干扰素可以触发免疫系统的保护性防御而使细胞之间能互相交流,,这将试图通过各种手段消灭传染性病原体。

"这项研究观点以与墨尔本大学Richard Strugnell研究团队合作开展的研究为基础,当时它被表明,鼠伤寒沙门氏菌(S. Typhimurium)尤其是由我们团队中Shifeng Wang所生成的可大量生产鞭毛蛋白的突变体产生的鞭毛优于诱导宿主细胞中导致NFκB生成的级联,其中NFκB是一种在调节感染免疫反应中起着关键作用的复杂蛋白质。

细胞因子IFN-λ由一种称为记忆CD 8+T细胞的淋巴细胞所产生。记忆T细胞是适应性免疫系统的一个重要组成部分。他们典型地被激活和被诱导增殖,这时它们接触到一个由传染性试剂产生和被T细胞抗原受体识别的特异性抗原。在他们与陌生入侵物初次相遇后,记忆T细胞以不活动状态存活于宿主中, 并"记住"与入侵物相关的同源抗原。只要他们与这种抗原再次相逢,他们就能迅速地装上一个反应,释放干扰素-λ。

还未完全了解干扰素-λ释放如何被调节和涉及这个关键细胞因子生成的复杂通路。目前的研究表明,没有这些细胞的激活,由记忆T细胞释放的干扰素-λ也能通过直接接触疾病抗原而出现。在这方面,记忆CD 8 +T细胞也有助于宿主的天然免疫反应。

这一不依赖抗原的免疫反应机制是当前研究的重点。研究小组的结果大大地向前推进了这些途径和精细调控的了解,并可能刺激新生物医学方法干扰和钝化致病入侵物。

在这项新研究中,研究团队发现,由记忆T细胞产生的干扰素-λ不依赖抗原的生成的记忆细胞依赖于另一类细胞,即脾树突状细胞。这种细胞含有所谓的NOD样受体(NLRs)。NLRs能够嗅出病原相关的分子模式。当它们意识到这些独特模式时,NLRs发出警报。

当它们的更常见兄弟,即Toll样受体,在细胞外的空间上感觉病原相关的分子模式时,NLRs则在细胞内空间里感觉病原体的痕迹在车厢内。而且,一旦NLR成功地检测到他们的目标,他们就在树突状细胞内组装被称为炎性体(inflammasomes)的大型蛋白质复合物。

在细菌入侵的情况下,脾树突状细胞内NLR被触发此时它感觉与细菌鞭毛相关的鞭毛蛋白。NLR组装产生两个关键促炎症反应的白介素IL - 1和IL - 18的炎性体复合物。它是第二个从树突状细胞迁移到CD 8+T细胞、触发释放干扰素-λ的细胞因子。图1生动地描述了这一过程。

在这项当前的研究中,感染细胞内病原体沙门氏菌的小鼠例证了由记忆CD 8+T细胞不依赖抗原分泌的干扰素-λ。在注射后2小时,此反应就可以被检测到,其中NOD样受体代表对病原体入侵的最早响应。此外,通过使用鞭毛蛋白缺陷的鼠伤寒沙门氏菌株,实验组呈现CD 8 +T细胞分泌干扰素-λ受损。

吸引人的是,在树突状细胞与热灭活鼠伤寒沙门氏菌共同存在甚或是单独注射纯化鞭毛蛋白时,该研究团队还发现了一个强有力的干扰素-λ反应,这是由NOD样受体感觉鞭毛样蛋白组装的树突状细胞炎性体足够诱导记忆CD 8 +T细胞中干扰素λ生成的有力证据。这种鞭毛蛋白诱导的反应也被2个其他病原体耶尔森氏菌和假单胞菌所证明。

这项研究也确证了树突状细胞中紧随炎性体形成后IL-8生成的假说,通过附加到记忆CD8+ T细胞上的特异受体配体,这也是该研究团队所确定的。作者推测,脾树突状细胞中称为NAIP5的炎小体负责感觉鞭毛蛋白,启动导致CD8+ T细胞内干扰素-λ生产的事件级联。

以前的研究也已提出鼠伤寒沙门氏菌通过病原体特异分泌系统将鞭毛蛋白从细胞外介质传送至细胞。这被认为至关重要,因为许多细菌是非病原性的,对宿也也的确重要。因此,对这些所谓的共生细菌的炎性体反应具有惨重的后果,触发一种不适当的自身免疫反应。

实验也表明,不是所有细胞鞭毛蛋白都被炎性体识别,例如大肠杆菌鞭毛蛋白就不被识别。理由还没有被完全探讨清楚。研究团队更进一步推测,炎性体系统和它的NOD样受体可能已进化成不但对付病原性入侵物,也小心地调控共生菌的平衡,以保持检查中健康微生的数量。

该研究是多个研究所合作的结晶,合著者是来自澳大利亚墨尔本大学微生物与免疫学系、瑞士Epalinges洛桑大学生物化学系、德国柏林Charité大学附属医院传染病与肺医学系和路德澳大利亚海德堡路德维希癌症研究所的研究人员。

正如Curtiss解释的那样,该团队的研究发现奠定了将来研究的基础。"我们现在"正在将目前研究的结果设计成一种优秀的重组减毒沙门氏菌疫苗株,它具有大大增强诱导抗病毒、寄生性与细菌性病原体的CD8依赖的细胞内免疫力的能力,在这里面CD 8反应是成功控制的关键。(生物谷bioon.com)

NLRC4 inflammasomes in dendritic cells regulate noncognate effector function by memory CD8 T cells

Andreas Kupz, Greta Guarda, Thomas Gebhardt, Leif E Sander, Kirsty R Short, Dimitri A Diavatopoulos, Odilia L C Wijburg, Hanwei Cao, Jason C Waithman, Weisan Chen, Daniel Fernandez-Ruiz, Paul G Whitney, William R Heath, Roy Curtiss, Jürg Tschopp, Richard A Strugnell, Sammy Bedoui

Abstract     Memory T cells exert antigen-independent effector functions, but how these responses are regulated is unclear. We discovered an in vivo link between flagellin-induced NLRC4 inflammasome activation in splenic dendritic cells (DCs) and host protective interferon-γ (IFN-γ) secretion by noncognate memory CD8+ T cells, which could be activated by Salmonella entericaserovar Typhimurium, Yersinia pseudotuberculosis and Pseudomonas aeruginosa. We show that CD8α+ DCs were particularly efficient at sensing bacterial flagellin through NLRC4 inflammasomes. Although this activation released interleukin 18 (IL-18) and IL-1β, only IL-18 was required for IFN-γproduction by memory CD8+ T cells. Conversely, only the release of IL-1β, but not IL-18, depended on priming signals mediated by Toll-like receptors. These findings provide a comprehensive mechanistic framework for the regulation of noncognate memory T cell responses during bacterial immunity.

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