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PNAS:揭示水痘带状疱疹病毒发病致瘤的新机制

  1. PNAS
  2. 水痘带状疱疹病毒
  3. 致瘤

来源:生物谷 2012-11-18 13:16

近日,国际著名杂志《美国国家科学院院刊》PNAS在线刊登了美国研究人员的最新研究成果“Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and survivin induction by varicella-zoster virus promote re

近日,国际著名杂志《美国国家科学院院刊》PNAS在线刊登了美国研究人员的最新研究成果“Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and survivin induction by varicella-zoster virus promote replication and skin pathogenesis,”,文章中,作者解释了水痘带状疱疹病毒发病致瘤的新机制。

在人类宿主身上,水痘带状疱疹病毒(VZV)的生命周期依赖于T细胞,皮肤以及感觉神经节神经元的趋向性;正如感染SCID鼠模型的VZV病毒一样,用感染此病毒的T细胞移植至人类皮肤表皮细胞和脊根神经节神经细胞时,VZV病毒可以潜伏起来,当病毒被激活后便可以通过轴突输送转移至皮肤进而引起带状疱疹;VZV病毒体外可以调节众多的信号通路,而在体内,这些调节途径的效应对于感染的分化皮肤细胞又是尤为重要的,VZV病毒可以通过抑制干扰素调节因子IRF3、NFκB、STAT1来抑制干扰素的诱导以及信号通路,然而VZV病毒感染皮肤的发病机制需要一种机制来克服IFNα的持续性表达,目前,VZV病毒如何克服皮肤IFN屏障从而致使皮肤发病的机理尚不清楚。

STATs是许多细胞功能必须的遍在转录因子,在众多细胞因子途径中起着连接中枢的作用,在七个STAT家族蛋白成分中,STAT3通过转录上调众多基因,比如细胞存活、细胞周期、细胞稳态等过程的基因,来发挥广泛的作用,STAT3依靠许多受体和非受体的细胞激酶的磷酸化来激活,这些激酶包括Jak和Src家族激酶和生长因子受体酪氨酸激酶;STAT3的激活可以导致肿瘤形成基因的高表达,STAT3也在γ-疱疹病毒、卡波西氏肉瘤相关的疱疹病毒(KSHV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、松鼠猴疱疹病毒的发病机制中扮演者重要的角色,这些病毒引起的致癌效应都依赖于STAT3的磷酸化(pSTAT3)。

STAT3磷酸化介导的转录控制着许多细胞凋亡的基因的表达,包括Bcl家族和细胞凋亡抑制子家族基因(IAP),Survivin就是IAP家族的诱导成员,在肿瘤细胞和分化发育的组织中含量丰富,STAT3可以结合到Survivin的启动子区域,抑制STAT3的信号通路可以减少Survivin的表达,文章中,作者发现Survivin介导的STAT3途径可以加速VZV中STAT3的表达。

Ann M. Arvin指出,体内VZV中STAT3的激活是皮肤感染发病的必须的决定子,STAT3的活化可以导致病毒感染细胞中Survivin的表达,Survivin又是VZV病毒复制所必须的,用小分子物质感染STAT3的磷酸化或者Survivin可以减少细胞和细胞之间的病毒繁殖和传播,减少皮肤疱疹的发生,当然了,在人类初期扁桃体T细胞中,VZV病毒可以上调STAT3的磷酸化,抑制STAT3的活化可以明显减少T细胞的感染,VZV发病的机制是通过感染T细胞,然后由T细胞将病毒转移至皮肤,进而产生发病症状,因此,受VZV调节的STAT3在T细胞和皮肤细胞之间转移趋向性上尤为重要。作者的研究工作阐释了STAT3的激活和Survivin的诱导是水痘带状疱疹病毒发病和致瘤的重要作用机理。(生物谷:T.Shen编译)

Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and survivin induction by varicella-zoster virus promote replication and skin pathogenesis

Nandini Sena,1, Xibing Chea, Jaya Rajamania, Leigh Zerbonia, Phillip Sunga, Jason Ptacekb, and Ann M. Arvina

Varicella-zoster virus (VZV) is a human α-herpesvirus that causes varicella (chickenpox) during primary infection and zoster (shingles) upon reactivation. Like other viruses, VZV must subvert the intrinsic antiviral defenses of differentiated human cells to produce progeny virions. Accordingly, VZV inhibits the activation of the cellular transcription factors IFN regulatory factor 3 (IRF3) and signal transducers and activators of transcription 1 (STAT1), thereby downregulating antiviral factors, including IFNs. Conversely, in this study, we found that VZV triggers STAT3 phosphorylation in cells infected in vitro and in human skin xenografts in SCID mice in vivo and that STAT3 activation induces the anti-apoptotic protein survivin. Small-molecule inhibitors of STAT3 phosphorylation and survivin restrict VZV replication in vitro, and VZV infection of skin xenografts in vivo is markedly impaired by the administration of the phospho-STAT3 inhibitor S3I-201. STAT3 and survivin are required for malignant transformation caused by γ-herpesviruses, such as Kaposi's sarcoma virus. We show that STAT3 activation is also critical for VZV, a nononcogenic herpesvirus, via a survivin-dependent mechanism. Furthermore, STAT3 activation is critical for the life cycle of the virus because VZV skin infection is necessary for viral transmission and persistence in the human population. Therefore, we conclude that takeover of this major cell-signaling pathway is necessary, independent of cell transformation, for herpesvirus pathogenesis and that STAT3 activation and up-regulation of survivin is a common mechanism important for the pathogenesis of lytic as well as tumorigenic herpesviruses.

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