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Cell Host & Microbe:追踪HIV相关病毒和灵长类动物基因组在进化上的军备竞赛

来源:生物谷 2012-02-05 16:38

美国弗雷德-哈钦森癌症研究中心科学家Michael Emerman博士和Harmit Malik博士领导的一个研究小组结合进化生物学和病毒学方法追踪一些HIV相关病毒进化出战胜灵长类动物中新发现的细胞防御系统的能力。2012年1月26日,研究结果在线发表在Cell Host & Microbe期刊上。

这项研究是基于最近发现的细胞防御蛋白SAMHD1,其中该蛋白保护免疫系统的一些关键细胞免受HIV-1感染。该蛋白可能是通过降低可以获得的核苷酸或者说DNA结构单元---也是HIV病毒复制所需要的---来实现保护作用的。作为反应,一些与HIV-1相关联的病毒,如HIV-2和感染其他灵长类动物的一些猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV),表达一种称作Vpx的蛋白,它能够结合到SAMHD1并将之定向破坏。

然而,HIV-1并不编码Vpx,但是它编码一种相关的蛋白Vpr。Emerman和同事们试图解决这种问题:HIV-1是否丧失降解SAMHD1的能力或者是否只是通过少量编码Vpx的慢病毒而获得这种能力。

为了区别这些可能性,研究人员测试了一组代表所有当前已知的能够结合和降解SAMHD1的灵长类动物慢病毒来源的Vpx和与之相关的Vpr蛋白。当依据这种两种病毒蛋白的功能绘制出它们之间的系统进化历史或者说进化相关性,研究人员发现Vpr蛋白甚至是在Vpx蛋白产生之前首先获得SAMHD1降解能力。

在代表8种当前已知的灵长类慢病毒类型的单个演化谱系(evolutionary lineage)中,这种新功能只发生一次。Emerman说,“这意味着慢病毒拥有降解灵长类动物SAMHD1的能力是一种新获得的特征。然而,HIV-1并没有降解SAMHD1的能力,因为它的Vpr基因来源于灵长类动物中从没进化出具有这种能力的病毒谱系。”

研究人员也发现Vpr/Vpx蛋白降解灵长类动物SAMHD1的能力有着高度的物种特异性。因此,尽管一种慢病毒能够降解单个灵长类动物物种内的SAMHD1蛋白,但是它不能结合和降解来自亲缘关系较远的物种的SAMHD1蛋白。慢病毒对特定宿主的特异性和在慢病毒中降解SAMHD1蛋白是一种进化上的新功能提示着来自某些灵长类动物的SAMHD1蛋白一直与Vpx/Vpr蛋白处于“进化上的军备竞赛之中”。

这种遗传战争例子阐释了进化生物学家广为知晓的红后原则(Red Queen Principle)---这一短语是借自刘易斯-卡罗尔写作的书籍《爱丽丝漫游镜中世界》(Through the Looking Glass)中的红皇后(Red Queen)角色。该书提到跑你能够跑的那样快仅是能够保持不掉队。“红后冲突”通常给两种互相竞争的参与者带来压力,使得它们继续进化出比对方更聪明和战胜对方只是使得博弈继续进行下去的新方法。在这种情形之中,宿主蛋白发生进化从而避免被新进化出的病毒蛋白降解。

为了评估这些进化上的军备竞赛,第一作者Efrem Lim比较了灵长类动物进化中的SAMHD1蛋白的进化速度。他发现在2300万年之前,关于SAMHD1蛋白快速进化的证据非常少。相反,携带含有Vpr/Vpx的慢病毒的旧大陆猴(Old World monkey)中的SAMHD1蛋白上百万年以来一直发生快速进化。

Malik说,“我们不仅在这些病毒中重建了慢病毒蛋白产生SAMHD1降解活性,而且还获得它们对抗宿主基因的直接进化结果。尽管病毒和宿主基因组之间的这种军备竞赛之前也描述过,但是这是第一个例子追踪病毒和灵长类动物基因组之间产生的达尔文进化上的军备竞赛。”

Emerman猜测这一研究可能对HIV-1和AIDS有着直接影响。他说,“很可能是因为HIV-1需要快速生长以便弥补不能处理SAMHD1的缺陷,因而它是非常致病的。” (生物谷:towersimper编译)

The Ability of Primate Lentiviruses to Degrade the Monocyte Restriction Factor SAMHD1 Preceded the Birth of the Viral Accessory Protein Vpx

Efrem S. Lim, Oliver I. Fregoso, Connor O. McCoy, Frederick A. Matsen, Harmit S. Malik, Michael Emerman

The human SAMHD1 protein potently restricts lentiviral infection in dendritic cells and monocyte/macrophages but is antagonized by the primate lentiviral protein Vpx, which targets SAMHD1 for degradation. However, only two of eight primate lentivirus lineages encode Vpx, whereas its paralog, Vpr, is conserved across all extant primate lentiviruses. We find that not only multiple Vpx but also some Vpr proteins are able to degrade SAMHD1, and such antagonism led to dramatic positive selection of SAMHD1 in the primate subfamily Cercopithecinae. Residues that have evolved under positive selection precisely determine sensitivity to Vpx/Vpr degradation and alter binding specificity. By overlaying these functional analyses on a phylogenetic framework of Vpr and Vpx evolution, we can decipher the chronology of acquisition of SAMHD1-degrading abilities in lentiviruses. We conclude that vpr neofunctionalized to degrade SAMHD1 even prior to the birth of a separate vpx gene, thereby initiating an evolutionary arms race with SAMHD1.


Evolutionary and Functional Analyses of the Interaction between the Myeloid Restriction Factor SAMHD1 and the Lentiviral Vpx Protein

Nadine Laguette, Nadia Rahm, Bijan Sobhian, Christine Chable-Bessia, Jan Münch, Joke Snoeck, Daniel Sauter, William M. Switzer, Walid Heneine, Frank Kirchhoff, Frédéric Delsuc, Amalio Telenti, Monsef Benkirane

SAMHD1 has recently been identified as an HIV-1 restriction factor operating in myeloid cells. As a countermeasure, the Vpx accessory protein from HIV-2 and certain lineages of SIV have evolved to antagonize SAMHD1 by inducing its ubiquitin-proteasome-dependent degradation. Here, we show that SAMHD1 experienced strong positive selection episodes during primate evolution that occurred in the Catarrhini ancestral branch prior to the separation between hominoids (gibbons and great apes) and Old World monkeys. The identification of SAMHD1 residues under positive selection led to mapping the Vpx-interaction domain of SAMHD1 to its C-terminal region. Importantly, we found that while SAMHD1 restriction activity toward HIV-1 is evolutionarily maintained, antagonism of SAMHD1 by Vpx is species-specific. The distinct evolutionary signature of SAMHD1 sheds light on the development of its antiviral specificity.

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