肿瘤转化医学

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PLoS ONE:有效缩短个性化卵巢癌疫苗的生产时间

来源:生物谷 2011-12-28 19:18

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员正在患复发性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的病人身上测试一种个性化的树突状细胞疫苗--这组病人通常很少有可治疗的方案。现在,他们表明已经能够缩短这种抗癌疫苗的生产时间,从而降低了生产所需的费用但仍可以获得强有力的树突状细胞,对这些肿瘤患者及其他各种类型的肿瘤患者来说,这无疑是非常有利的。研究数据发表于12月的PLoS ONE期刊上。

"对于这项发现,我们感到非常兴奋",资深学者George Coukos博士说,他领导着宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心下属的卵巢癌研究中心。"我们的研究工作表明,这些树突状细胞可以以一个合理的成本来生产以及在加入患者肿瘤提取物后仍保持它们的活力"。这是一个非常个性化的免疫疗法,可以很容易的被用于大多数卵巢癌患者开展手术移除肿瘤。

癌症研究员们很早就预测到,用于刺激患者自身免疫系统攻击肿瘤的疫苗,应该也能够控制病情。树突状细胞的使用在免疫治疗中尤其具有潜力,特别是对于小的肿瘤或处于缓解期的病人。在卵巢癌中,这种情况通常是可能通过外科手术和常规的化疗达到。从这一点上,树突状细胞呈递肿瘤抗原,并用一种微生物提取物(内毒素)和细胞因子恰当的激活后,这些树突状细胞就能够调动免疫系统攻击癌细胞,抑制肿瘤的发展。

Penn先前的工作表面,培养超过2天的树突状疫苗能够缩小浸润前的乳腺癌,当一个单一的抗原蛋白与这些树突状细胞合用时。然而,用整个肿瘤碎片制备的树突状细胞疫苗--预想的可能比单一抗原功效更强大--以前在培养池中需要7天才能成熟。Coukos和其同事们报道称,在临床前试验中,暴露于整个肿瘤碎片(称为肿瘤裂解物)的树突状细胞,培养4天的和培养7天的一样强劲有效。

为了确定较短的成熟期是否可能,研究小组从卵巢癌患者及健康志愿者身上分离了外周血单核细胞,它是白细胞的一种。使用已建立的临床级协议,研究小组诱导这些细胞分化成未成熟的树突状细胞,然后把它们暴露于整个肿瘤裂解物中培养2天、4天及7天。

在比较细胞表面的蛋白标记时,他们发现在培养2天时,大部分的树突状细胞仍然是不成熟的,而培养4天的树突状细胞大部分都已成熟。这种差别,作者解释到,意味着培养4天的细胞已经具备了处理和呈递整个肿瘤裂解物中的蛋白和抗原的能力。相反,培养2天的未成熟细胞仅能呈递一种抗原在它们的表面,不具备处理更大更复杂的蛋白混合物的能力,就像整个肿瘤裂解物中的那些蛋白质一样。研究小组发现,在肿瘤裂解物中暴露4天的树突状细胞在试管试验中同时诱导了患者和健康志愿者的T细胞反应,这与培养7天的树突状细胞所触发的反应类似。

"鉴于基于整个肿瘤裂解物为抗原制备的癌症疫苗的整体优越性能,及基于树突状细胞的疫苗的整体优势,我们的结果为快速开发强有力的、高度免疫原性的疫苗用于治疗多种肿瘤提供了重要的临床前数据",卵巢癌研究中心的博士后研究员Cheryl Lai-lai说。

更多有关疫苗临床实验的信息见clinicaltrials.gov。该信息由宾夕法尼亚大学医学院提供。(生物谷bioon.com)

Day-4 Myeloid Dendritic Cells Pulsed with Whole Tumor Lysate Are Highly Immunogenic and Elicit Potent Anti-Tumor Responses

Cheryl Lai-Lai Chiang, Andrea R. Hagemann, Rachel Leskowitz, Rosemarie Mick, Thomas Garrabrant, Brian J. Czerniecki, Lana E. Kandalaft, Daniel J. Powell Jr., George Coukos*

“Day-7” myeloid DCs are commonly used in the clinic. However, there is a strong need to develop DCs faster that have the same potent immunostimulatory capacity as “Day-7” myeloid DCs and at the same time minimizing time, labor and cost of DC preparations. Although “2 days” DCs can elicit peptide-specific responses, they have not been demonstrated to engulf, process and present complex whole tumor lysates, which could be more convenient and personalized source of tumor antigens than defined peptides. In this preclinical study, we evaluated the T-cell stimulatory capacity of Day-2, Day-4, and Day-7 cultured monocyte-derived DCs loaded with SKOV3 cell whole lysate prepared by freeze-thaw or by UVB-irradiation followed by freeze-thaw, and matured with lipopolysaccharide (LPS) and interferon (IFN)-gamma. DCs were evaluated for antigen uptake, and following maturation with LPS and IFN-gamma, DCs were assessed for expression of CD80, CD40, CD86, ICAM-1 and CCR7, production of IL-12p70 and IP-10, and induction of tumor-specific T-cell responses. Day-4 and Day-7 DCs exhibited similar phagocytic abilities, which were superior to Day-2 DCs. Mature Day-7 DCs expressed the highest CD40 and ICAM-1, but mature Day-4 DCs produced the most IL-12p70 and IP-10. Importantly, Day-4 and Day-7 DCs derived from ovarian cancer patients stimulated equally strongly tumor-specific T-cell responses. This is the first study demonstrating the highly immunogenic and strong T-cell stimulatory properties of Day-4 myeloid DCs, and provided important preclinical data for rapid development of potent whole tumor lysate-loaded DC vaccines that are applicable to many tumor types.

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