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麻省总医院找到新疗法有望治疗先兆子痫

来源:麻省总医院 2011-08-08 09:24

先兆子痫是一种危险的妊娠并发症,它可危及患者生命及因早产造成未成熟胎儿。降低先兆子痫妇女血液中升高的潜在毒性蛋白质水平的新疗法,或许有一天能解决先兆子痫治疗困境。在《循环》(Circulation)期刊在线发布的一项研究中,一组美国和德国研究人员报告了一个可喜的研究结果。通过队列研究他们找到了一种降低极早产先兆子痫妇女中过量的可溶性Flt-1的过滤技术,Flt-1是一种限制血管生长的蛋白质。

“孕期引入新疗法并不常见,这是为避免对母亲和婴儿造成额外的危险”,该报告的共同通讯作者、美国麻省总医院肾病科Ravi Thadhan博士说,“在本文中,我们显示,影响全球数千名妇女的一种疾病(先兆子痫),或许有1天通过我们开发的治疗方法将得到处理。”“这是一项小型概念验证研究,以观察该疗法是否安全并可能有效,因此,现在须开展更大规模的随机试验。”

先兆子痫影响了5%~7%的孕妇,其特征是高血压、尿蛋白和其他的代谢异常。若症状进展,可导致肾或肝衰竭,脑肿胀,癫痫和死亡。由于唯一阻止此进展的方法是产下胎儿,孕期先兆子痫发生越早,胎儿危险越大。据估计,极早产——前32周妊娠,其胎儿死亡率是足月分娩(≥37周)的70倍。存活下来的极早产婴儿也可能面临终身并发症,如脑瘫。因此找到一种能安全延长妊娠的干预措施至关重要。

造成先兆子痫的根本原因仍然未知,但一个假说是胎盘损坏全身血管使因子释放至血流。在2003年的Ananth Karumanchi研究中,来自美国Beth Israel-Deaconess医学中心的当前研究共同作者,识别出可溶性Flt-1(FMS样酪氨酸激酶1)可能是先兆子痫中的一个因素。由胎盘和其他组织所释放的可溶性Flt-1能抑制血管内皮生长因子(VEGF),VEGF对于保持血管健康必不可少。在极早产先兆子痫妇女中,可溶性Flt-1水平异常升高。开发出一种基于清除类似可溶性Flt-1因子的治疗方法,而不是给予自身可能存在副作用的药物,代表了一种极具吸引力的治疗策略。

Thadhani及其同事采用单采血液成分技术中的血液过滤技术,开发了一种迅速清除血流中可溶性Flt-1的方法。由于在德国可采用血液测试检测可溶性Flt-1水平,Thadhani便和队列临床研究中来自德国科隆大学的Thomas Benzing博士及莱比锡(Leipzig)大学附属医院Holger Stepan博士一同合作。一期研究的目的是证实治疗的安全性,并确定治疗时间与可溶性Flt-1下降的关系。在5例可溶性Flt-1升高的极早产先兆子痫患者中,单纯治疗确实降低了可溶性Flt-1水平,且降低幅度随治疗时间延长而增大。治疗没有出现大的副作用,但由于治疗是短暂的,研究者并未观察到预期的妊娠延长。

研究人员随后提供了3名极早产(妊娠自27~32周)先兆子痫的妇女,处于此极早产期的妇女可接受几个疗程,以延长妊娠期。2例患者(其中1例怀有双胞胎)接受了2个(疗程)治疗,第3个接受了4个(疗程)治疗。每1疗程结束后,患者体内的可溶性Flt-1水平在几天内下降20%~30%,尿蛋白水平也有下降。各种因素,包括先兆子痫症状的复发,患者最终还需行早产。但自其入院后,妊娠仍可维持2~3周。而接受标准监护的对照组则在入院3.6天后需进行分娩。虽然,母亲接受新疗法的婴儿需接受典型的早产儿支持,但是这些婴儿均出院了(伴少量并发症)。

“对于这种情况,以前从没有过有效的治疗方法。”哈佛医学院副教授Thadhani说。“十多年来,我们想方设法延长胎儿在子宫内的时间,同时预防先兆子痫加剧,它可在几小时内将感觉良好的母亲带入昏迷状态。"基于清除物质而非给予药物的一个优势是,它易于小心控制,若有必要,还可迅速结束。这项研究太小,还不足以让我们说我们的治疗延长了患者的妊娠期,这需要更大样本量的随机临床试验,但这第一步为我们带来了希望。”(生物谷 Bioon.com)

 

Pilot Study of Extracorporeal Removal of Soluble Fms-Like Tyrosine Kinase 1 in Preeclampsia

Ravi Thadhani, MPH; Tuelay Kisner; Henning Hagmann; Verena Bossung; Stefanie Noack; Wiebke Schaarschmidt; Alexander Jank; Angela Kribs; Oliver A. Cornely; Claudia Kreyssig; Linda Hemphill; Alan C. Rigby; Santosh Khedkar; Tom H. Lindner; Peter Mallmann; Holger Stepan; S. Ananth Karumanch; Thomas Benzing

Background—Targeted therapies to stabilize the clinical manifestations and prolong pregnancy in preeclampsia do not exist. Soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1), an alternatively spliced variant of the vascular endothelial growth factor receptor 1, induces a preeclampsia-like phenotype in experimental models and circulates at elevated levels in human preeclampsia. Removing sFlt-1 may benefit women with very preterm (<32 weeks) preeclampsia.

Methods and Results—We first show that negatively charged dextran sulfate cellulose columns adsorb sFlt-1 in vitro. In 5 women with very preterm preeclampsia and elevated circulating sFlt-1 levels, we next demonstrate that a single dextran sulfate cellulose apheresis treatment reduces circulating sFlt-1 levels in a dose-dependent fashion. Finally, we performed multiple apheresis treatments in 3 additional women with very preterm (gestational age at admission 28, 30, and 27+4 weeks) preeclampsia and elevated circulating sFlt-1 levels. Dextran sulfate apheresis lowered circulating sFlt-1, reduced proteinuria, and stabilized blood pressure without apparent adverse events to mother and fetus. Pregnancy lasted for 15 and 19 days in women treated twice and 23 days in a woman treated 4 times. In each, there was evidence of fetal growth.

Conclusions—This pilot study supports the hypothesis that extracorporeal apheresis can lower circulating sFlt-1 in very preterm preeclampsia. Further studies are warranted to determine whether this intervention safely and effectively prolongs pregnancy and improves maternal and fetal outcomes in this setting.

 

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